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DPP-4抑制剂沙格列汀(Saxagliptin)四种合成方法对比

2017-9-1
 
        沙格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,是美国百时美施贵宝制药公司开发的用于治疗成人II型糖尿病的药物。其于2010年3月获得美国FDA批准上市,并于2011年5月获SFDA批准进入中国市场,具有疗效突出、作用持久等优点。本文将对其主要合成路线进行总结对比。
 
路线一:WO2004052850[1]
 
        3-羟基金刚烷-S-甘氨酸在氢氧化钠的作用下与Boc2O反应得到3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸,然后3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺缩合,缩合产物结构中的甲酰基在接下来的反应中与三氟乙酸酐反应脱水成氰基,产物再去保护得到目标化合物,进一步加水结晶得到一水合沙格列汀。
 
路线二:WO2005094323[2]
 
        该路线与路线一的区别在于采用酰氯的方法来进行肽偶联反应,利用硼氢化钠去除氮端的三氟乙酰基保护基。
 
 
        将3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸先制成活性酯,再与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺反应,再通过三氟乙酸酐脱水,三氟乙酸去除保护基得到目标产物。
 
路线四:CN105503698A[4]
 
        在有机碱和丙基磷酸酐的作用下,3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺进行肽偶联反应,所得产物4在丙基磷酸酐的作用下脱水,得到产物5,去保护即得到目标化合物。加水结晶,得到一水合沙格列汀。
 
DPP-4抑制剂沙格列汀(Saxagliptin)四种合成方法对比
 
        前三种路线是通过将3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸制成混合酸酐、酰氯或者活性酯,再与相应的胺进行反应得到相应的中间体。路线一制成混合酸酐的反应条件相对比较温和,但是甲磺酰氯在使用过程中有一定的危险,在放大生产过程中可能存在一定的问题;路线二需要在室温下将3-羟基金刚烷-S-甘氨酸与三氟乙酸酐反应较长时间,会产生相当大比例的消旋化,目标产物纯度不高;路线三制成活化酯的反应转化率不高,进而也会影响产物的纯度。
 
        与以上路线相比,方案四将丙基磷酸酐用于肽偶联反应以及甲酰胺的脱水反应中,并且在甲酰胺脱水反应中优先使用乙二醇二乙醚作为溶剂,提高丙基磷酸酐脱水步骤的反应温度,缩短反应时间,减少消旋化副反应的发生,提高了产物的纯度,并降低后处理的毒性。
 
参考文献
 
[1] CHI, V.T., BRZOZOWSKI, D.B., FOX, R., et al. Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof. Patent WO2004052850A3, 2 March 2006.
[2] SHARMA, P.N., GUBLO, E.J., GALVIN, G.M., et al. Process for preparing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and intermediates employed therein. Patent WO2005094323, 13 October 2005.
[3] Augeri, D.J., Robl, J.A., Betebenner, D.A., et al. Discovery and Preclinical Profile of Saxagliptin (BMS-477118): A Highly Potent, Long-Acting, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. J. Med. Chem. 2005, 48, 5025-5037.
[4]刘飞孟, 陶志强, 刘健, 等. 一种合成沙格列汀及中间体的方法. CN 105503698 A. 2016.04.20.
 
相关链接:1-丙基磷酸酐
                   
DPP-4抑制剂的降糖机制及药物种类
 
本文由苏州亚科科技股份有限公司编辑