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历数对氨基水杨酸羰基修饰衍生物

2018-1-9

说起对氨基水杨酸,相信了解结核病药物的各位看官都有不少的了解。从1882年发现结合分支杆菌(MTB)是结核病的病原体到1948年对氨基水杨酸(PAS)对MTB具有抑制活性而成为继链霉素之后的第二种结核病治疗药物,并可与多种抗结核药物联用以治疗多耐药性结核病。但由于其副作用较大(主要为药物剂量使用过大),使得科学家们不得不对其进行修饰,以降低其副作用。本文重点介绍近年来对氨基水杨酸的修饰产物有哪些。

对氨基水杨酸基团为氨基、羧基、苯环以及酚羟基。本期我们对主要介绍对PAS的羰基的修饰。

1  酯化产物

酯化修饰的目的主要是为了增强对氨基水杨酸的脂溶性,以此减少药物所使用的剂量并降低不良反应,羰基酯化是增加PAS的脂溶性的措施之一。

目前通过4-硝基邻苯二甲酰亚胺制得4-硝基水杨酸,在硫酸催化之下与醇生成4-硝基水杨酸酯,再通过催化加氢可制得相应的PAS烷基酯,合成路线见图,同时图中也展现了另一种酯化方法。这些PAS酯的脂溶性均比PAS高,脂溶性的高低顺序为羟烷基>烷基>苯烷基。图中给我们展示了目前为止的大多数酯化产物。 



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2007年,PAS与乙胺丁醇的羟基结合为酯基的偶联药物PE被制备。研究者通过实验得出的结论是偶联药物PE的利用率更高,有可能降低药物的使用剂量。


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2 酰胺产物

在醇溶液中用锌与盐酸还原4-硝基水杨酸酰胺制得对应的PAS酰胺衍生物,研究者们也通过大量实验证明,这类衍生物具有较好的抗结核活性,有的甚至与母体相当。同时,研究者们在开发过程中,为了克服抗结核药物单独使用时的耐药性,通过合成抗结核药物的协同前药来延缓细菌耐药性的产生,制备了PAS与异烟肼的协同前药PIPAS的二聚体PP,研究表明,协调前药解决不少问题。


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3 羰基的其他修饰产物

当然也有人制备了PAS的脒类衍生物1112,但其几乎没有抗结核的活性,同时也制备了PAS酰肼衍生物13,其有较强的抑菌作用但弱于异烟肼。


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以上都是抗结核病药物开发者在抗结核药物之路上的部分成果,至于其他位置的修饰,我们会在后期的文章给大家介绍。

相关信息:对氨基水杨酸

     对氨基水杨酸钠二水合物

本文由苏州亚科科技股份有限公司编辑