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2-氨基噻唑|96-50-4|中间体制备有哪些好方法?

摘要:氨基噻唑类化合物具有较好的药用价值,本文主要阐述一些2-氨基噻唑的合成工艺。

关键词:2-氨基噻唑 合成 工艺

0 前言

在许多天然化合物中都含有噻唑环,而其中一种较简单易得的2-氨基噻唑,是一个很有用的医药、染料、化工原料。噻唑环是一类重要的结构单元,含有噻唑环结构的氨基噻唑化合物在抗菌、消炎、抗过敏、降血压,治疗精神分裂症等方面应用广泛[1-2],近年来在某些多巴胺受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂等药物分子中也含有氨基噻唑环.由于氨基噻唑衍生物具有一定的生物活性,一直受到药物化学家的关注。

1 2-氨基噻唑的合成

1.1 乙烯基乙酸酯和硫为原料合成

以乙烯基乙酸酯和硫脲为原料,合成2-氨基噻唑的反应式如下:

其操作步骤是:在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的三口瓶中,加入硫脲和乙烯基乙酸酯(等当量), 再搅拌加入10%HCl,使Cl-30℃下达到饱和。控制温度70-80,搅拌2h;然后用40%Na0H中和,直到pH=9,可得到95% 2-氨基噻唑。产品可用乙醇重结晶提纯。

反应在酸性介质中进行,也可用SO2Cl2作溶剂。例如,l当量的硫脉和1当量的AcOCH=CH:溶液中,加入SO2Cl2,控制温度在80℃左右,可得到88%2-氨基噻唑。

1.2二卤代乙基醚和硫脲为原料合成

以二卤代乙基醚和硫脲反应,2-氨基噻唑的反应如下:

 

其操作步骤是:在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的三口瓶中,加入37.5mL水和11.49g硫脲,搅拌升温至溶解(45-50),加入20.5CH2ClCHClOMe,回流3.5h。反应完毕后,6h内搅拌滴入12 mL40% NaOH(控制温度30-45).使pH8。然后用Et2O萃取,蒸馏可得到8.2g 2-氨基噻唑,bp:115-118℃,mp:90℃。

1.3 以氯代乙醛和硫脲为原料合成

以氯乙醛和硫脲为原料,制备2一氨基噻唑的反应如下:

在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的300mL三口瓶中,加入55 g 40%的一氯乙醛水溶液和100g20.6g硫脉的水溶液。加热至60℃。回流5h。反应完毕后,lh内用滴液漏斗滴加100g20%Na0H(控制温度在30)。然后用200mL乙醚分5次萃取,萃取液用MgSO4干燥。然后蒸去乙醚,即得2-氨基噻唑结晶。结晶用己烷洗涤,干燥可得产品15.8g,其纯度为96.5%,产率55.6%。在低于40℃下放置30

,用气相色谱检验纯度为93.2%

在操作中.可用NaHCO3NaHSO3KOHNH4OH等代替NaOH中和。如用NaHCO3,则上述操作为:25gNaHC03于反应液中.60℃下反应3h,过滤除去NaHCO3和生成的NaCl,减压蒸馏除去水和溶剂,所得结晶用少量水洗涤,然后反复用己烷洗、干燥,可得14.7g产物,纯度为95.8%,产率为51.9%

也可用乙醇和氯气代替一氯乙醛。如乙醇加人氯化罐中,温度控制在15-25C.通入氯气,反应液比重达到1.05-1.06(25)停通氯气.加入水和硫脉,升温到75-80,回流反应2h.回收乙醇至干,残留物为2-氨基噻唑。每吨产品消耗硫脉(96%)800kg,一氯乙醛(15%)800kg。这也可用HAcMeOHCI2HAC用量为MeOH1.05-2.5倍。

1.4 以三聚卤乙醛和硫脲为原料合成[3]

此法的化学反应式为:

在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的三口瓶(500mL),250g三聚氯乙醛,并加入对甲苯磺酸,130℃下蒸馏,可得23.85 g氯乙醛,用气相色谱进行纯度分析,可知纯度达99.9%

300mL三口瓶中,加入22.0 g上面制得的氯乙醛,搅拌加入20.6 g硫脲和200 mL2-丙醇(水含量<0.3%),作为溶剂。在60℃下搅拌2h,反应完毕后,25gNaHCO3中和(控制温度在60℃左右,约需3h)。中和完毕后,过滤除去多余的NaHCO3和生成的NaCl,减压蒸馏,粗结晶先用少量水洗,再用己烷洗涤数次,干燥,26.2 g 2-氨基噻唑,纯度为99.9%,产率96.3%。在低于40℃下放置30天后。气相色谱检验纯度仍为99.9%

1.5卤代酮和硫脲为原料合成

取卤代酮(1mmol)、硫脲或取代硫脲(1mmol)于5ml干燥圆底烧瓶中,安装回流冷凝管,置于100℃油浴中加热搅拌反应,TLC跟踪反应至原料消失,将混合物冷却至室温,用少量乙醇转入10ml冷水中,用少量的NH4HCO3水溶液中和,析出固体,过滤,用体积分数为40%的乙醇水溶液洗涤,干燥,粗产物用体积分数为70%的乙醇溶液进行重结晶。

结论

合成2-氨基噻唑还有其他方法,在此就不一一介绍,但是它们都有特点:1.1的合成方法产率较高,但其原料价格昂贵,产物中含副产物及杂质多,难以除去;1.2的方法原料价格昂贵,不稳定、易分解,反应副产物较难除去,反应装置需密封良好;1.3的方法至今为广大厂家所采用,但由于氯乙醛难于提纯,造成产物纯度下降,副产物多;且氮乙醛易挥发,给工艺操作带来一定的困难;1.4的方法产物中副产品多,分离提纯困难,产率不高;而且商品氯乙醛水溶液常含大量杂质,难于提纯,致使产品2一氨基噻唑纯度低,易分解,产率低;1.5的方法反应条件温和、反应速度快、产物收率高、操作简便等特点,是合成2-氨基噻唑的有效方法。在应用中,可以通过设备条件,反应大小等来确定使用的方案,以达到最好的效果。

参考文献

[1] OHKUBO M, KUNO A, NAKANISHI I, et al. Studies on cerebral protective agentsØ:synthesis of 2-aminothiazoles and 2-thiazolecarboxamides with ant-i anoxic activity[J]. Chem Pharm Bull, 1995, 43(9):1497-1504.

[2] PANHEKAR D Y,GHIYA B J. Synthesis of 2,4-disubstituted thiazoles and their antimicrobial activity[J]. Indian J Het-erocycl Chem, 1995, 5(2):159-160.

[3]2-氨基噻唑合成技术[J] 四川化工,1996,S3

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