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杂环化合物2-氨基噻唑|96-50-4|的Hamtzsch法合成及其工艺改进

摘要:2-氨基噻唑类化合物(1)是有机药物化学中重要的一类杂环化合物。含噻唑环的杂环化合物有广泛的生物活性。噻唑类化合物可用作局麻药,具有抗惊厥、抗病毒、抗菌和杀虫等作用。本文通过分析Hantzsch合成法的缺点来介绍几种改进型合成工艺。
关键词:2-氨基噻唑,合成,Hamtzsch合成法,工艺改进
 
前言
 
2-氨基噻唑(2-Aminothiazole),是一种淡黄色结晶体,熔点 91-93 °C(lit.) 沸点 117 °C (15.002 mmHg),CAS号:96-50-4[1],微溶于水、乙醇、乙醚,,蒸馏时分解。它是重要的化工原料,又是医药、染料、净水剂等的合成中间体,在第三、四代头抱菌素的合成中应用广泛。合成2-氨基唾哇的方法很多,但其基本上都是用Hamtzsch噻唑合成法来合成。目前,国内多家商家供货,而在江苏省内,亚科化学试剂则是其中的佼佼者,以品牌“Yacoo”推出。
 
2-氨基噻唑的合成
 
         Hantzsch Α 等人于 1887 年首次提出了噻唑合成方法,α-卤代乙醛和硫代酰胺或硫脲相互作用,成功得到了三取代噻唑(硫氮杂茂)。反应方程式如下。当R1为氨基时,其产物为2-氨基噻唑。
该方法存在反应时间较长(24或25h),大量使用挥发性有毒有机溶剂,产率较低等缺点。Klng等[2,3]人对此加以改进,用乙醛和卤素代替 α-卤代乙醛直接加热搅拌,此方法中未使用有机溶剂,且以较高产率得到了产物,但未能缩短反应时间。
 
工艺改进
 
        Hltendra等[4]报道了用SlO2-Cl作为异相催化剂,以硫脲和醛为起始原料合成2-氨基噻唑,该反应在80℃反应1h能得到71 %-88%的收率。SlO2-Cl由硅胶在室温下与二氯亚矾(SOC12)简单作用而得的一种硅盐,环保,后处理简单,可循环使用。实验表明重复三次,产率只下降了10%,并且回收的催化剂用SOCl2活化,催化活性又会回到相同水平。
 
姜凤超等改进前人[5]用碘催化醛和硫脲反应的方法,在无溶剂条件下,用微波代替普通加热,反应时间由原来的数十小时以上一下就缩短为十几分钟,收率高。他们还就微波辐射的功率对反应的影响进行探讨,最后采用的是双功率微波辐射法,即先以适宜的高功率反应一段时间诱发反应进行。接着低功率长时一间辐射以保证环合反应充分进行.随后,George等[6]报道了微波辐射下,硫脲和α-卤代乙醛在乙醇中反应5 mln即能得到产物,,产率95%-99% 。
 
Patrlck等[7]也报道过一系列固相支持的氨基硫脲与α-溴代酮制备的2-氨基噻唑。他们首先用树脂支持的胺或亚胺与Fmoc-NCS在CH2Cl2中反应制得Fmoc保护的氨基硫脲,再用20%的哌啶脱去Fmoc,即得到固相支持的硫脲参与反应。反应后用95%三氟乙酸水溶液进行解离,反应条件温和,收率高。
 
2005年Narender等[8]报道了在P-环糊精的存在下,水相合成2-氨基噻唑。实验表明,在硫脲与溴代酮的反应中,卩-环糊精与溴代酮之间有氧键形成,可以活化溴代酮,缩短反应时间,是很好的催化剂。随后,他们小组⑴又报道了在卩-环糊精的存在下,用P-酮酷和硫脲一锅法水相合成2-氨基噻唑,反应产物成功地引入了各种酯基,产率也很理想。
 
        在2-氨基噻唑的合成中绿色溶剂如离子液体因其具有溶剂和催化剂的双重功能,选择性更高,催化活性更好,循环使用次数多等也被应用进来。2007年,浙江大学赵华绒等开发了一种在离子液体[bniin]BF4中以硫脲衍生物与α-溴代酮为原料制备2-氨基噻唑类化合物的新方法。此方法反应条件温和,在室温下进行,不加催化剂,反应速度快,操作简单,收率良好,产品质量好,且离子液能回收循环使用。水相中把离子液体用CH2C12萃取出来,干燥浓缩后又可重复使用,但由于此离子液体含有有毒的四氟化硼负离子,它能释放有害的氣化氢气体,且[bmin]BF4难处理,因此,该方法应用受到一定限制。
 
参考文献
 
[1] 亚科产品详细信息
[2] Dodson R M,King L C. The reaction of ketones with halogens and thiourea[J].J. Am. Chem.Soc.,1945,67(12):2242-2243.
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