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抗乙型肝炎病毒药物阿德福韦酯|142340-99-6 |作用机制及临床前药动学研究

2015-08-02 来源:亚科官网
摘要:乙型肝炎病毒(HBV)感染,是造成肝硬化和肝癌,最后导致死亡的主要因素之一。阿德福韦酯是新型的核苷类抗乙型肝炎病毒药物,研究表明,它能减少各种慢性乙肝患者的病毒负荷,尤其是解决了慢性乙肝病人对拉米夫定耐药性的问题。到目前为止,未检测到阿德福韦酯耐药变异。因此,阿德福韦酯改善了慢性乙肝病人缺少有效药物治疗的现状,具有重大的社会效益和经济效益。为此,本文对其的作用机制等进行了研究,并研究了临床前药动学。
关键词:阿德福韦酯,抗乙型肝炎病毒药物,作用机制,临床前药动学
 
前言
 
         阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)是核普类病毒逆转录酶抑制剂,其化学名为9-[2一「双(特戊酰羟甲氧基)磷酰甲氧基]乙基l腺嘌呤(简称:PMEA)。2002年9月在美国上市,商品名为HePsera,用于慢性乙型肝炎的治疗。核昔类抗病毒药物通过抑制乙型肝炎病毒HBV-DNA复制而发挥抗病毒作用,在我国已广泛应用于临床。虽然这些药物病毒抑制作用较为显著,但是随着用药时间延长,部分病人出现耐药性[1]。阿德福韦酷是一种具有广谱抗病毒活性〔2,的药物,为PMEA(Adefovir)的双特戊酸甲基酯,体内外试验表明阿德福韦对野生HBV及对拉米夫定耐药的HBv变异病毒株均有抑制活性[2]
 
1 作用机制[3]
 
       阿德福韦酷是腺嘌呤磷酸酷化合物阿德福韦的前体,口服后,在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺普的核普酸类似物,在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦,二磷酸阿德福韦抑制HBV--DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括:(l)竞争脱氧腺昔三磷酸底物;(2)终止病毒DNA链延长。二磷酸阿德福韦对HBV-DNA多聚酶的抑制常数为0.1卿;对人类DNA多聚酶a和Y的抑制作用较弱,其抑制常数分别为1.18和0.97,因此,治疗剂量对正常细胞没有毒性。
 
2临床前药动学[4]
 
2.1吸收
 
        为了提高PMEA的口服生物利用度,人们新合成了许多新的PMEA的亲脂性酯前体药物,其中PMEA双特戊酸甲基酯{bis(pivaloyloxymethyl)[bis(POM) PMEA]}以较高的口服生物利用度和较低的毒性而被选作PMEA的前体药进入临床试验[1]。阿德福韦酯被动扩散入细胞,这与PMEA需要一个细胞摄取作用的转运过程相反。在肠道阿德福韦酯较PMEA有较高的渗透能力。阿德福韦酯在Caco-2细胞渗透性是前药吸收程度的表征,体外试验中阿德福韦酯通过CaCo-2肠黏膜单细胞层的渗透能力是7.9X10-6cms-1,而PMEA是1.0X10-6cms-1。在一相似的体外研究中,3 h后转运通过Ca-Co-2肠黏膜单细胞层的阿德福韦酯为8.8%,而原型药物PMEA<0.1%(低于检测水平)。放射性标记的阿德福韦酯和PMEA在MT-2细胞中的代谢研究表明其细胞摄入前体药量是原型药的100多倍[8],并且其体外抗HSV-2活性是PMEA的150多倍[9],这表明此前药能够提高体内口服吸收。
 
2.2 分布、代谢及消除情况
 
        Naesens等[16]用小鼠研究了静脉注射给药[3H]PMEA 100mgkg-1后药物的分布。给药后于不同时间段测定各组织中药物的分布情况,10 min后肾脏内药物量最高,肺和肝内药物量是肾的1/5~1/4,心、脾、脑组织中最低,60 min后[3H]PMEA血清浓度降低至检测限水平(1LgmL-1),然而组织中,尤其是肾和肝组织中的药物量仍然很高,分别为13和1CPMmg-1组织重量。用大鼠进行的药物分布试验同样表明PMEA在肾及肝中的分布较多[17]。此试验中静脉注射给药[3H]PMEA 170 nmol#kg-1,于给药后40 min测定PMEA在各组织中的分布。实验结果表明肾中药物量最多,肝其次,皮肤、肌肉、血清、膀胱中药物量较少。
 
参考文献
[1] WHO. Hepatitis B (online). http://www.who.int
[2] 张定凤. 乙型病毒性肝炎的免疫及临床. 重庆: 科学技术文献出版社重庆分社, 1985
[3] 任西根,鲍春花,叶 众著. 乙型肝炎防治. 上海: 上海医科大学出版社, 1993
[4] 张定凤. 乙型肝炎的发病机理及临床. 重庆: 重庆出版社, 1992

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