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腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦酯|142340-99-6 |的应用及其临床药动学研究

2015-08-02 来源:亚科官网
摘要:阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)为腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦Adefovir(PMEA)的前体药物,由美国Gilead Sciences公司研制,2002年9月被FDA批准在美国上市,用于慢性乙型肝炎的治疗。阿德福韦在体外具有抗肝DNA病毒、逆转录病毒和疙疹病毒的广谱抗病毒活性。它在细胞内的活性代谢物为阿德福韦双磷酸酯,后者选择性抑制HBV DNA聚合酶。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷,阿德福韦口服后在肠内吸收不佳,因此开发了前药—阿德福韦酯,以提高其生物利用度。阿德福韦酯口服后可迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环而发挥抗病毒作用。为此,本文介绍了其在阿德福韦酯在乙肝治疗中的应用,并对其的临床药动学进行了研究
关键词:阿德福韦酯,腺嘌呤磷酸酯化合物,应用,临床药动学研究
 
前言
 
        阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)是PMEA(adefovir)的双特戊酸甲基酯,化学名为9-{2-[双(特戊酰羟甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌呤,属于新一代核苷类似物,其在体内外均具有广谱抗病毒活性,包括逆转录病毒(如人类免疫缺陷病毒1和2)[1]、疱疹病毒和嗜肝病毒(例如慢性乙肝病毒)[2~3]。阿德福韦酯最早由Gilead Scince Inc公司开发,起初用于艾滋病的治疗,但由于其在高剂量下长期应用有肾毒性,最近用于慢性乙肝治疗的研制开发,并于2002年第三季度在美国上市。
 
在乙肝治疗中的应用
 
        从1995年开始对阿德福韦酯进行临床试验,II、m期临床试验研究表明,阿德福韦酯对于乙型肝炎病毒具有显著的抑制作用[1-2]。临床试验资料表明[27-28]:慢肝患者使用阿德福韦具有很好的安全性和有效性。2001年12月31日1517例慢肝患者,非HBV感染患者以及健康志愿者使用阿德福韦酷,他们用药时间长短不一。Integrated Summary of Safety提出的安全性报告表明:523名乙型慢肝患者接受阿德福韦酷,超过48周,包括316名用药时间超过72周,70名患者超过96周。事实证明阿德福韦醋是安全的。临床实验资料表明阿德福韦酷不仅显示抗HBV作用,对于提高乙型慢肝患者免疫功能和改善临床症状都是有益的。广泛的II,m期临床试验未发现对阿德福韦酷耐药的HBV病毒株。这也是阿德福韦的作用明显不同于拉米夫定之处,但两药作用本质有何区别尚未明确。阿德福韦为一核苷单磷酸盐的类似物,进入细胞后经两次磷酸化反应转变成阿德福韦二憐酸酯。阿德福韦二磷酸酯通过抑制和中断DNA聚合酶和逆转录酶介导的各种复制的链而发挥作用。
 
临床药动学研究
 
吸收
        由于阿德福韦酯能够大幅度提高PMEA的口服生物利用度,因此其受到了广泛的关注并被用于临床研究。片剂及颗粒剂(制成悬浊液)用于成人感染HIV的治疗试验[3]中PMEA最大血药浓度与剂量(200~500 mg)呈正比,各种剂量达峰时间(tmax)平均约为1.5 h,成人单独口服阿德福韦酯125,250,500 mg公布的临床药动学参数表明,对HBV患者与健康志愿者进行临床交叉研究,口服单剂阿德福韦酯10 mgXd-1,两类人群生物利用度相似,约为59%,PMEA峰浓度(cmax)为(18.4.6.26)ngXmL-1,达峰时间在服药后0.58~4.00 h之间(平均为1.75 h),药-时曲线下面积(AUC0~])为(220.70.0)ngXhXmL-1。研究结果提示健康志愿者及HBV患者的PMEA药动学性质相似。分布阿德福韦酯在人体主要器官的分布未见报道。PMEA血浆蛋白结合率较低,在0.1~25LgXmL-1浓度范围内其体外人血浆结合率或人血清蛋白结合率14%[4]。在阿德福韦酯的I期临床试验中[5]静脉给药1.0或3.0 mgXkg-1Xd-1后,稳定期的分布容积分别为(392.75)和(352.9)mLXkg-1。在另一项阿德福韦酯的临床试验中[7],重复给药PMEA 22 d,1.0mgXkg-1Xd-1,n=8和3.0 mgXkg-1Xd-1,n=4,没有明显改变此药的药动学性质,并且没有蓄积现象的发生。
 
代谢
 
       Gilead Sciences Inc[15]进行的临床药动学试验表明HBV患者口服阿德福韦酯片剂后,其迅速被吸收,并且很快转化为原型药物,血浆中没有检测到前体药或单酯。阿德福韦酯不能以原型到达循环系统,这可能是在通过肠上皮过程中降解或通过肝脏过程中转化的结果。口服阿德福韦酯后PMEA口服生物利用度很可能受到肠环境中前体药物水解稳定性的限制。静脉给药后大部分PMEA以原型由尿排出,未见到有关临床尿样及血样中PMEA代谢物的报道。
 
消除
 
      在治疗HIV的临床试验中,PMEA-1或3 mgXkg-1静脉给药后,28名HIV患者初始半衰期为15 min,末端半衰期为(1.6.0.5)h(n=28),给药后12 h原型在尿中的回收率为90%,24 h回收率大于98%。PMEA总体血清清除率(223.53)mLXh-1Xkg-1(n=20);接近于肾清除率(205.78) mLXh-1Xkg-1(n=20);同样的患者肾清除率明显高于初始的肌酸酐清除率(188.18 )mLXh-1Xkg-1(n=25,P<0.01),表明此药能增强肾小管分泌。由于PMEA几乎不与血浆或血清结合,这些数据表明活性肾小管分泌占PMEA清除率的60%。
 
特殊人群的药动学性质
 
       有中度及重度的肾功能损伤或需要血液透析的肾病晚期患者[6],其cmax,AUC和t1/2与肾功能正常的患者相比均有所增加,建议在服用阿德福韦酯期间对肾功能不全患者进行剂量调节。对有不同程度肾功能不全的非慢性乙肝患者药动学特点进行研究,受试者服用单剂阿德福韦酯10 mg经过4 h的血液透析后约有35%的PMEA被除去。腹膜透析对PMEA清除的影响还未考察。
 
药物相互作用
 
        Gilead Sciences Inc进行的药物相互作用试验中[7],健康志愿者任意联用以下多种药物:阿德福韦酯(10 mgXd-1)与拉米夫定(100 mgXd-1)、甲氧苄啶/磺胺甲基异唑、对乙酰氨基酚(ac-etaminophen 1 000 mg,qid)、异丁苯丙酸(ibuprofen 800 mg,tid)后评价药动学研究表明(每次研究中n=18),PMEA并不改变拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异唑、乙酰氨基苯及异丁苯丙酸的药动学性质。同时以上药物(异丁苯丙酸除外)不影响PMEA的药动学性质。异丁苯丙酸可增加阿德福韦酯的口服生物利用度,使cmax增加33%,AUC增加23%及尿中排泄量增加,但参数的增大源于口服生物利用度的提高,而不是肾清除率的降低。
 
参考文献
 
[1]   F Fabrizi, P Martin, S Bunnapradist, et al Lamivudine in the treatment of HBV-related liver disease after renal transplantation: An update [J].International Journal of Artificial Organs, 2005, 28(3):211-221.
[2]   Y Tan, K Ding,J Su,et al. The Naturally Occurring YMDD Mutation among Patients Chronically Infected HBV and Untreated with Lamivudine: A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Plos One, 2012,7(3).
[3]   DJ Tenney. Genotypic determinants and phenotypic properties of antiviral-resistant HBV variants: insight from entecavir resistance studies [J].Antiviral Therapy, 2010, 15(3):529-535.
[4]   A Alexopoulou,GV Papatheodoridis. Entecavir treatment in HBV-related decompensated cirrhosis[J]. Future Virology,2011, 6(11):1275-1281.
[5]   X Sun, P Zhao, J Tai, et al DOWNREGULATION OF NK CELL PHENOTYPE AND FUNCTION IN HBV PATIENTS TREATED WITH ENTECAVIR[J]. Journal of Hepatology,2012, 56:S184-S185.
[6]   XJ Zhuo. A dynamic mode! of entecavir therapy and after therapy for HBV Infection[J]. International Journal of Infectious Diseases, 2011,15:S73-S73.
[7]   RJ Fontana. Entecavir in decompensated HBV cirrhosis: The future is looking brighter[J]. Journal of Hepatology,2010, 52(2):147-149.
 
 
本文由苏州亚科科技股份有限公司编辑