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腺嘌呤磷酸酯化合阿德福韦酯|142340-99-6 |检测方法研究

2015-08-02 来源:亚科官网
摘要:阿德福韦酯的化学结构中含有腺嘌呤环,为弱碱性物质,并且该化合物极性较小不溶于水,故本文选择非水滴定法测定阿德福韦酯原料药的含量。阿德福韦酯原料药的含量测定也可采用高效液相色谱法及紫外分光光度法等,但其分析误差较大,不宜作为阿德福韦酯原料药含量的首选测定方法。本文介绍了一种检测方法,并阐述最后的结论。
关键词:腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦酯,检测
 
前言
       阿德福韦(adefovir)是新一代核苷类抗病毒药物,能够有效抑制逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒等各种病毒的转录和表达,是新一代的广谱抗病毒药物。但实验研究证明,由于其极性较高,脂溶性差,而导致口服生物利用度低,体内无法达到有效血药浓度的要求。经过一系列的药物筛选,Gilead 公司开发了极性较低的前体药阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,bis-POM PMEA)化学名为 9-[2-[双(特戊酰羟甲氧基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(9-[2-[bis[(pivaloyloxy)methoxy] phosphinyl] methoxy]ethyl)adenine),此化合物显著提高了母体药阿德福韦的口服生物利用度。动物及临床试验研究均表明阿德福韦酯不仅对野生乙型肝炎病毒有着显著的抑制作用,而且对耐药病毒株同样有效,不易产生耐药性,安全性与安慰剂相似。该药是一种新型的核苷类抗病毒药,面对各种抗 HBV 药物日益增加的耐药性,开发阿德福韦酯具有重大的临床价值及重要的社会效益,已成为解决核苷类似物耐药问题的有效办法[1-3]。
 
阿德福韦酯的检测[4-5]
 
测定方法
 
       精密称取阿德福韦酯约 0.31 g,置 50 ml 干燥小烧杯中,加无水冰醋酸—醋酐(1:3)混合溶液 40 ml,在磁力搅拌器上搅拌使溶解。用高氯酸标准溶液(0.1 mol·L-1)进行电位滴定。记录 E-V 值,利用二阶导数法计算滴定终点所消耗的标准溶液体积 Ve,并作空白试验进行校正。
 
溶剂选择
 
       精密称取阿德福韦酯对照品约 0.31 g,置 50 ml 干燥小烧杯中,加不同比例的无水冰醋酸—醋酐混合液 40 ml,在磁力搅拌器上搅拌使溶解,混匀。用高氯酸标准溶液进行滴定,记录 E-V 值,利用二阶微商法计算滴定终点所消耗的标准溶液体积,并且同时记录终点附近 0.1 ml 滴定剂所产生的电位变化,表征滴定突跃的大小,从而确定最佳溶剂比例。
 
结束语
 
        对于原料药的含量测定通常选择误差较小的容量分析方法,阿德福韦酯结构中含有腺嘌呤基团,但其碱性极弱,不能在水溶液中直接进行滴定。采用酸性溶剂冰醋酸可增加其碱性,但碱性仍然较弱,导致滴定突跃不明显。在滴定溶剂中加入醋酐后,由于醋酐合乙酰阳离子具有比醋酸合质子更强的酸性,因此选择以醋酐-冰醋酸混合溶液作为滴定溶剂,既提高了阿德福韦酯的溶解度又增加了其碱性,并且阿德福韦酯在醋酐-冰醋酸(3:1)的混合溶剂中碱性明显增强,从而增大了滴定突跃,使滴定终点敏锐。由于塑壳复合电极的外壳由聚碳酸酯压制而成,醋酐对其有很强的腐蚀性,长期使用将会损坏电极,因此选择玻璃外壳的复合电极,可以避免醋酐对电极的腐蚀性以及外参比溶液(3.3N KCl 水溶液)的外漏。另外,为了避免外参比溶液干扰非水滴定,本试验采用饱和氯化钾的无水乙醇溶液代替电极中的氯化钾饱和水溶液。
 
参考文献
 
[1]    JJY Sung, JY Lai, S Zeuzem, et al A randomised double-blind phase II studyof lamivudine (LAM) compared to lamivudine plus adefovir dipivoxil (ADV) for treatment naive patients with chronic hepatitis B (CHB): Week 52analysis [J]. Journal of Hepatology, 2003,38:25-26. 
[2]    C Westland, W Delaney, HL Yang et al Hepatitis B virus genotypes and virologic response in 694 patients in phase III studies of adefovir dipivoxil [J]. Gastroenterology, 2003,125(1):107-116.
[3]    AM Rivkin. Adefovir dipivoxil in the treatment of chronic hepatitis B[J].Annals of Pharmacotherapy, 2004,38(4):625-633.
[4]    TM Dando,GL Plosker. Adefovir dipivoxil  A review of its use in chronic hepatitis B[J]. Drugs, 2003, 63(20):2215-2234.
[5]    E Pal umbo. New drugs for chronic hepatitis B: A review[J], American Journal of Therapeutics, 2008,15(2):167-172.
 
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