未解之谜被破解——中国科学家发现二甲双胍作用机制
2016-10-13
近日，一篇发表于《Cell》子刊《Cell Metabolism》上，题为"Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway"的论文引起了科学界的重视。论文中，作者破解了二甲双胍降血糖作用的机制，解决了长期以来困扰科学界的问题。
二甲双胍应用于临床已经近60年，是糖尿病治疗的一线药物。除降血糖外，其同时还具有缓解脂肪肝，提高胰岛素敏感性，改善心血管功能，改善老年痴呆以及推迟并降低病人罹患某些癌症风险等诸多功效。但是，其降血糖的作用机理是怎样的，却一直是个未解之谜，虽然科学界偶有报道，但可以说均为推测，缺乏有力的证据。
此论文中，研究人员发现了二甲双胍降血糖作用机制的信号通路——腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路。不同物种的AMPK蛋白均以一种异源三聚体复合物的形式存在，包括一个α-催化亚基、一个β-调节亚基和一个γ-调节亚基组成。AMPK蛋白质激酶是调节细胞中多种代谢途径、维持能量平衡的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。 它在各种代谢相关器官中均有表达，能被机体各种刺激，如细胞压力、运动和激素及影响细胞代谢的物质等激活。遗传学和药理学研究表明，AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。由于分子机制十分复杂，药物分子激活AMP是一个巨大的挑战，而二甲双胍的诸多药效正是通过激活AMPK才得以实现。
通过AMPK内的一种名为“v-ATPase”的蛋白质复合体，二甲双胍可以使一系列细胞内分子集聚、相互作用及结构变化，进而激活AMPK信号通路；同时，二甲双胍还能抑制mTOR的信号通路，它是一种与细胞增殖息息相关信号通路，这条通路的抑制很有可能与降低患癌风险有关。
科研人员的研究不仅从信号通路方面解释了二甲双胍降血糖的作用机制，还有可能解释二甲双胍的抗癌作用，这为Ⅱ型糖尿病、心血管疾病以及癌症等疾病药物的研制提供了新的方向。
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