Angew：安全扣改装用于癌细胞选择性PD-L1抑制以增强免疫治疗特异性

本文转自x-mol
免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种类型的肿瘤治疗中表现出显著疗效，最常见的ICB疗法是应用针对程序性细胞死亡受体1（PD1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）通路的抑制剂。然而，对所有细胞类型的免疫检查点蛋白进行非选择性抑制，会使免疫系统无差别地攻击肿瘤细胞和非肿瘤细胞，相应引起的免疫相关不良事件（irAEs）几乎可以累及所有器官系统，甚至具有致命后果的毒性，是一个不容忽视、亟需应对的挑战。
近日，南京大学刘颖教授课题组提出了一种DNA双链“安全扣”改装PD-L1的策略，通过“安全扣”控制ICB试剂对PD-L1的可及性，实现了肿瘤细胞选择性的PD-L1抑制，并增强了免疫治疗的特异性，降低了副反应毒性。

图1. 安全扣改装用于癌细胞选择性PD-L1抑制方案示意图。
安全扣由双链DNA组成，通过适配体连接到细胞表面的PD-L1上。ICB试剂是一种可伸缩的DNA纳米线（DNS），其连接后收缩会促使PD-L1聚集和随后降解。对于癌细胞，癌细胞膜蛋白c-Met充当安全扣的活化触发器，将安全扣转换为“安全保护关闭”状态，恢复ICB试剂对PD-L1的可及性。而对于非癌细胞，由于缺乏c-Met受体，安全扣始终保持“安全保护开启”状态，从而抑制ICB试剂与PD-L1接触。通过控制安全扣的“开/关”状态，可确保癌细胞选择性地降解PD-L1，而几乎不影响正常细胞。

图2. ICB试剂在细胞膜的锚定。(A) 安全扣状态转换和DNS锚定示意图；(B) 混合细胞体系中的DNS锚定。

共聚焦细胞成像结果显示，在混合细胞体系中，没有安全扣组装保护的细胞组（Anchoring catch），癌细胞和非癌细胞表面都观察到了ICB试剂的连接。然而，对于有安全扣组装保护组（Safety catch），只在癌细胞表面观察到了ICB试剂的连接，而邻近的正常细胞不受影响。证明了该安全扣策略能够在细胞水平上实现对肿瘤细胞和正常细胞的区分，具有潜在的应用前景。

图3. 安全扣改装PD-L1策略的体内抗肿瘤效果。

在小鼠模型的治疗中该方法也表现出有效的癌症治疗效果，并且在胰岛组织中没有检测到不良毒性，表明了该策略明显增强了免疫治疗的特异性，可作为一种用于精准免疫治疗的高效而强大的工具。
相关成果近期在Angewandte Chemie International Edition 上发表。南京大学化学化工学院博士研究生毕诗艺为该工作的第一作者，刘颖教授为文章的通讯作者。研究课题得到了南京大学化学化工学院鞠熀先教授、南京鼓楼医院泌尿外科主任郭宏骞教授、张青副主任医师的大力支持。该工作得到了国家自然科学基金优秀青年基金（22022405）、面上项目（21974064）、江苏省自然科学基金杰出青年基金（BK20200010）与双创人才基金，江苏省特聘教授基金，和生命分析化学国家重点实验室的支持。