索拉非尼合成工艺研究
关键词： 索拉非尼，甲磺酸索拉非尼，抗肿瘤药，合成
索拉非尼(sorafenib，商品名：多吉美)是德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的一种多靶点抗肿瘤新药。该药具有双重的抗肿瘤作用，一是可以通过抑制Raf-MEK-ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，还可以通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
索拉非尼是一种二芳基缩脲，临床上使用的是对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate，1)。对甲苯磺酸索拉非尼是类白色无味固体，有良好热稳定性，不易吸潮，水溶性低，微溶于甲醇。对甲苯磺酸盐可以增加药物的稳定性，从而有效到达作用部位，增加药物的摄入途径。其结构式如图所示。
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2.1 以 4-(氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶为关键中间体
以 2-吡啶甲酸为原料，经卤化，醇解，酰胺化得中间体(2)，成醚，制得 4-(氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(3)，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺跟N,N’-羰基二咪唑(CDI)缩合成脲制得索拉非尼。该法操作复杂，同时 N,N’-羰基二咪唑不稳定，极其容易水解，且价格昂贵，不适合用于工业化生产。
Monahan M. K.等对中间体(2)的合成进行了改进，以 2-吡啶甲酸为原料，DMF 为催化剂与氯化亚砜在72℃下反应得到盐酸盐，再与甲醇反应得到 4-氯-2-吡啶甲酸甲酯，然后与甲胺的THF 溶液反应制备中间体(2)，收率在78%左右。孙敏优化了反应，将反应温度提高至 85 ℃，并延长反应时间至24 h，使产率提高至80%。Loegers M.等改变反应溶剂为氯苯，以NaBr等做催化剂，制备了4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐，不经处理，将其保存在甲苯溶液中，冷却后将-5℃的甲胺水溶液滴入其中，最后以酸溶碱沉的方式提出中间体，产率87%。将对氨基苯酚，固体氢氧化钠，以及催化剂四丁基硫酸氢铵，投入溶剂THF中，65℃下加热6小时，制得 4-(氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(3)，收率74 %。赵乘有等将此方法改进，以聚乙二醇600代替价格较为昂贵的四丁基硫酸氢铵，收率72 %。赵乘有同时报道了以 4-氯吡啶为原料，与 HCONHMe，双氧水在 FeSO4 和浓盐酸的催化下，一步直接制得 N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺中间体，收率81%。但此方法较为危险，反应不容易控制，不适合工业化生产。
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2.2 以 4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯为关键中间体
以2-吡啶甲酸为原料与氯化亚砜反应，经酯化，氨甲基化，然后在碱性通氮气的条件下与对氨基苯酚反应制得中间体(3)，然后与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯(4)缩合得到目标产物索拉非尼。如图3所示。中间体4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的制备，文献报道采取3-三氟甲基-4-氯苯胺的盐酸盐与双光气在甲苯中回流16 h制得，收率86 %。但此合成方案时间较长，且有较多对称脲副产物生成。张庆文等将工艺改进，在溶剂二氯甲烷中加入二异丙基乙基胺(DIEA)，使收率略有提高，同时试验以绿色溶剂2-甲基四氢呋喃替代二氯甲烷，一锅法制备索拉非尼，取得较好的效果，收率为85 %。刘亚方以 2-吡啶甲酸为原料，考察了催化剂、溶剂等对合成工艺中反应的影响，最终确定了较优的工艺条件合成索拉非尼，总收率为 55 %。
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2.3 以 4-氯-3-三氟甲基苯胺为关键中间体
Rao等为了在合成路线中避免使用双光气、三光气，首先将4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯、三氯乙酰氯等进行衍生化，再与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶反应得到索拉非尼。或是4-氯-3-三氟甲基苯胺通过反应得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲，再与4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(2)发生亲核取代反应得到索拉非尼。
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索拉非尼的合成方法虽有了大量报道，但很多路线需要使用三光气等危害性大的试剂以及含卤溶剂，工业化成本高，环境污染大。积极开发索拉非尼，包括其合成工艺的原料，中间体等都有相当高的商业价值。同时对其合成研究有助于开发新的结构相似的创新型肿瘤治疗药物。
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