Nature：地表最强的有机还原剂？

光诱导电子转移（PET）是一种化学物质吸收光从而为电子转移反应提供能量驱动的现象。该机制与许多化学领域有关，如自然界的光合作用以及光电材料和光敏材料等。近年来，光氧化还原催化领域的研究发展迅速，基于PET能够催化生成中性和带电的有机自由基物种，从而使先前无法实现的化学转化成为可能，并已广泛应用于学术界和工业界。该反应通常由吸收可见光的有机分子或过渡金属（如钌、铱、铬、铜）络合物催化。尽管目前已证实了各种封闭壳层的有机分子在光氧化还原反应中可作为良好的电子转移催化剂，但仅有少数报道使用中性有机自由基作为激发态供体或受体进行PET反应。这并不足为奇，因为中性有机自由基的双重激发态寿命通常比已知的过渡金属光氧化还原催化剂的单线态寿命短几个数量级。

日前，美国北卡罗来纳大学教堂山分校化学系的David A. Nicewicz教授课题组在Nature上报道了一种新型光激发的中性吖啶自由基，其最大激发态氧化电位为-3.36 V（vs SCE），是目前报道的最强化学还原剂之一，还原性可媲美金属锂，可将卤代芳烃、对甲苯磺酰胺还原为C(sp2)-H、N-H键。光谱、计算和化学研究表明，扭曲的分子内电荷转移物种的形成使较高能量的双重激发态得以形成，从而实现超强光还原。

中性吖啶自由基超强还原剂。图片来源：Nature [1]

本文通讯作者David A. Nicewicz教授分别于2000年和2002年在北卡罗来纳大学夏洛特分校获得学士和硕士学位，于2006年在北卡罗来纳大学教堂山分校获得博士学位，2007-2009年在Scripps研究所跟随David MacMillan教授做博士后，2009年回到北卡罗来纳大学教堂山分校担任助理教授，2018年转正为教授。课题组主要研究方向是有机光氧化还原催化方法学的开发及其在烯烃和芳烃官能团化中的应用。David A. Nicewicz教授自独立工作以来已发表44篇文章，其中包括2篇Science（Science, 2015, 349, 1326，点击阅读详细；Science, 2019, 364, 1170，点击阅读详细）和1篇Nature（本篇）。值得一提的是，2015年那篇Science 的核心催化剂是一类能吸收蓝光的吖啶（acridine）离子，而今天这篇Nature 中的有机还原剂正是吖啶自由基。

吖啶盐如Mes-Acr+BF4-（Mes，均三甲基苯基; Acr，吖啶鎓）吸收可见光后，就会出现相应的激发态，并可能与电化学匹配的底物进行电子转移而被淬灭，从而形成吖啶自由基（Mes-Acr•）。在先前的研究中，作者发现用二茂钴还原Mes-Acr+BF4-生成的Mes-Acr•溶液在无氧条件下是稳定的，并且具有两个主要吸收特征（350-400 nm和450–550 nm；图1b）。正是这些观察结果，促使作者进一步探索了该自由基的光物理行为，重点是识别潜在的PET行为。

在研究Mes-Acr•的激发态动力学时，作者发现有两种主要的激发态，暂定为低能双重态（D1）和高能扭曲分子内电荷转移（TICT）态。相对于饱和甘汞电极（vs SCE），其激发态氧化电位分别为-2.91 V和-3.36 V，这是目前报道的最负的激发态氧化电位。
接下来，作者研究了Mes-Acr•的分子轨道分布情况：单电子占有分子轨道（SOMO）主要分布在吖啶环上，而LUMO+1（LUMO：最低未占有分子轨道）分布在N-苯环上（图1c）。为了进一步探究Mes-Acr•的激发态行为，作者进行了瞬态吸收实验（图1d），结果显示其激发态的最大瞬时吸收波长分别在550 nm和~ 650 nm，其中550 nm是吖啶环的吸收波长。鉴于芳香自由基负离子的吸收波长一般在600-800 nm，激发态瞬时吸收波长~650 nm证明了激发态的Mes-Acr•中确实具有苯基负离子自由基。随含时密度泛函理论（TD-DFT）计算表明，存在的其他红移吸收与普通吖啶结构所计算的能量非常匹配。这些光谱特征证实了既具有芳族自由基负离子又具有吖啶特征的电荷转移态的形成。

图1. Mes-Acr•自由基的机理研究。图片来源：Nature

计算得出Mes-Acr•的双重激发态能量与吸收光谱和发射光谱通过光谱测量确定的值非常吻合（在0.1 eV以内）（图1e）。此外，对应的TICT状态的几何图形的可视化显示N-苯环相对于D1态更平坦的几何形状有较大的旋转角度（36°），从而进一步证明了N-苯基旋转对激发态能量的深远影响。

二异丙基胺（DIPEA）是用于Mes-Acr+BF4-原位生成Mes-Acr•的合适单电子还原剂。光照激发后，Mes-Acr+BF4-通过来自DIPEA的电子转移进行单电子还原，生成所需的自由基Mes-Acr•。为了探测电荷转移到N-苯环的可能性，作者制备了溴化吖啶（1）。在3当量DIPEA的存在下于390 nm照射18 h后，1完全转化为脱溴的吖啶（1a）和氢化吖啶（1b）的混合物（图1f）。众所周知，卤化芳基自由基阴离子会迅速裂解产生相应的芳基自由基，因此该实验证明了在激发过程中位于N-苯环上的自由基阴离子的形成。

为了评估该自由基的还原能力，作者研究了芳基卤化物的还原脱卤反应（图2a）。各种富电子（6-13）和缺电子（14、15）的芳基溴化物都能以较高的收率得到所需的氢化产物。值得注意的是，该方法还能还原芳基氯化物，并可耐受多种供电子（16-20）和吸电子（21-24）取代基，相对于缺电子底物，其收率仅略有降低。含有酮（30）、羧酸（31）、醇（28）以及与药物相关的吡啶（25，26）、氨基甲酸芳基酯（27）的底物都能以良好至优异的产率得到所需的氢化产物。对于三氟甲基取代的底物（23），除了得到氢化产物外，还观察到相应的二氟甲基衍生物（5％）。在所有的其他示例中，未检测到因过度还原而产生的Birch-型还原产物。多卤代化合物（33）和（34）的双还原反应分别以58％和46％的产率得到相应的双氢化产物。然而，化合物（34）还观察到单氢化脱氯产物（34b），产率为49％。

图2. 芳基卤代物的还原脱卤及其机理。图片来源：Nature

作者提出了以下可行的反应机理。光照激发后，Mes-Acr+BF4-与叔胺还原剂DIPEA进行单电子转移，生成Mes-Acr•和相应的胺阳离子自由基。然后，Mes-Acr•被390 nm光激发，产生高还原性的Dn/TICT激发态组合，并与电子匹配的芳基卤化物进行电子转移，生成芳烃自由基阴离子并再生Mes-Acr+BF4-。随后芳烃自由基阴离子裂解，产生芳基自由基，接着从胺阳离子自由基中攫取氢原子，得到所需的产物以及相应的亚胺盐（图2b）。氘代标记研究证实了胺阳离子自由基是该体系中氢原子的主要来源。

此外，Mes-Acr•还可以促进对甲苯磺酰胺的还原性脱对甲苯磺酰（Ts）化（图3）。带有各种电性取代基的N-Ts苯胺衍生物均能以中等至优异的收率转化为所需的游离苯胺，并且可以耐受芳基卤化物，这是因为与还原脱卤方法（0.1 M vs 0.5 M）相比，该反应可在较低的浓度下进行。该反应具有较好的兼容性，可以耐受酯（43、73）、游离羧酸（44）、酮（48）和游离醇（47）以及与药物相关的杂环化合物（如吡啶（59）、吲哚（58）、吡咯（62）、吡咯烷（67）、吲唑（63）、苯并咪唑（64）和吗啉（65）苄胺（52）和仲烷基胺（45、53、65-68）也是该转化的有效底物。值得注意的是，该方法具有在甲磺酰基保护的胺（51）上进行化学选择性和高效脱Ts的能力，以61％的收率得到所需的产物，而没有观察到甲磺胺的裂解。此外，底物64还能以克级规模进行反应，产率为92％。

图3. Mes-Acr•催化的脱Ts反应。图片来源：Nature

总结

David A. Nicewicz教授课题组报道了最大激发态氧化电位为- 3.36 V（vs SCE）的中性吖啶自由基（Mes-Acr•）的发现、表征和反应性研究。这种光激发的中性自由基是目前最强的化学还原剂之一，可用于化学选择性的脱卤和脱N-Ts反应，是对吖啶鎓盐相关的氧化化学反应的补充，并突出了开发基于激发有机自由基的其他类型反应的潜力。

同期Nature 上也刊登了Radek Cibulka教授对此工作的评述 [1]，他表示，Nicewicz教授课题组的工作“将激发对其他分子是否表现出类似行为的研究兴趣”，有可能“用于其他光催化方法”，也有可能用于新反应，比如芳基化反应，甚至是依赖碱金属的Birch还原反应”。

Discovery and characterization of an acridine radical photoreductant
Ian A. MacKenzie, Leifeng Wang, Nicholas P. R. Onuska, Olivia F. Williams, Khadiza Begam, Andrew M. Moran, Barry D. Dunietz, David A. Nicewicz
Nature, 2020, 580, 76-80, DOI: 10.1038/s41586-020-2131-1

参考文献：
1. Strong chemical reducing agents produced by light. Nature, 2020, 580, 31-32