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科学家发现GATA4基因突变导致心脏问题的作用机制
2016-12-19
来源：转载自第三方
2016-12-19
近日，昆士兰州格兰斯顿心血管疾病研究所的Deepak Srivastava博士及其研究人员在期刊《Cell》上发表了题为Disease Model of GATA4 Mutation Reveals Transcription Factor Cooperativity in Human Cardiogenesis[1]的文章，其找到了一个与先天性心脏病相关的基因——心肌转录调节因子4（GATA4），能够解释多种心脏病产生的原因及机制。
心脏病的病因很多，一般分为后天性心脏病和先天性心脏病。后天性心脏病是指出生后心脏受到外来或机体的内在因素作用而致病，包括冠状动脉心脏病、高血压性心脏病、风湿性心脏病等。治疗方法以药物治疗为基础，包括抗血栓（氯吡格雷，中间体2-噻吩乙胺和2-噻吩乙醇），减轻心肌氧耗（β受体阻滞剂），缓解心绞痛（硝酸酯类），调脂稳定斑块（他汀类调脂药）等。先天性心脏病可能由于母亲在怀孕早期的疾病、服用的药物或者遗传有关。大约有1%的新生儿患有先天性心脏病，其中最常见的是房室间隔缺损。由于心房间隔或心室间隔的隔膜出现了破洞，从而影响心脏泵血功能，甚至会导致心力衰竭，以手术治疗为主。
寻找疾病的病因是治疗和预防疾病的重要一环，科学家们通过对一个先心病家庭基因网谱的分析，找到了一个与先心病相关的基因。这个家族中生出的宝宝们有一半的人都被诊断出患有不同程度的房室间隔缺损，通过基因测序，发现这个家族中患有先天性心脏病的人都存在GATA4基因变异。科学家提取了该家族中携带此变异基因的先心病患者的皮肤细胞，利用干细胞技术，将其诱导成为心肌细胞进行观察，发现这些基因变异的细胞内，多种正常基因受到不正常的激活或者抑制，最终导致心肌细胞收缩功能低于正常细胞。
受试者GATA4-G296S的错义突变导致iPS衍生的心肌细胞收缩性，钙处理和代谢活性均受到损伤。在人心肌细胞中，TBX5是突变时导致中隔缺损的另一种转录因子。GATA4-G296S的突变破坏了TBX5的效应，心脏隔膜相关基因的失调妨碍了正常心肌组织的形成；GATA4-G296S的突变导致GATA4和TBX5介导的非心脏基因抑制的失败，增强了内皮/心内膜启动子的开放染色质状态。研究人员揭示了致病错义突变如何破坏转录协同性，导致异常染色质状态和细胞功能障碍。
GATA4基因的突变能够解释多种心脏疾病产生的原因及机制，这大大的推动了人类对先心病病因的认识及随后的治疗，一些针对相关通路的靶向治疗药物正在研制之中，相信随着科学的发展，我们一定可以对抗这些变异基因的不良作用，预防相关疾病的发生。
参考文献
[1] Yen-Sin Ang, Renee N. Rivas, Alexandre J.S. Ribeiro, et al. Disease Model of GATA4 Mutation Reveals Transcription Factor Cooperativity in Human Cardiogenesis. Cell, 2016, 167, 1674-1676.
相关链接：2-噻吩乙胺
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