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非病毒递送系统新进展，助力肝病基因治疗
2017-02-13
来源：转载自第三方
2017-2-13
近期，《Cell Research》上发表了一篇题为《A non-viral CRISPR/Cas9 delivery system for therapeutic gene targeting in vivo》[1]的论文，论文中首次研发出的一种新型CRISPR/Cas9递送系统，其能够在体内递送CRISPR/Cas9至肝脏，并在单链引导RNA（sgRNA）的引导下靶向切割致病基因，达到治疗肝病的目的。
基因治疗是在上个世纪90年代逐渐兴起的，其是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。CRISPR/Cas9是在细菌中发现的一种DNA剪编辑系统，是以Cas9蛋白以及向导RNA(gRNA)为核心组成，是目前研究最深入的类型，由于其高效特异的DNA剪切和编辑能力，在科研领域已经得到广泛应用。已有的CRISPR/Cas9体内输送是通过运用腺病毒表达体系来表达Cas9和guide RNA，但是缺乏靶向性、本身免疫源性较高、病毒在体内有一定重组突变机率、以及可能的长期毒副作用等问题。
研究人员研发了一种新型脂质纳米颗粒系统，可以包裹Cas9蛋白的mRNA以及单链引导RNA，并在活体内有效的输送至肝脏进行表达，对特定致病基因进行切割。为测试所研发的新型脂质纳米颗粒系统的实际效果，研究组选取了乙肝病毒（HBV）基因组为外源性靶点来测试这种新型的药物递送系统。因为全球乙肝病毒感染者约有3.5亿人，而在中国更是一个严重的社会问题。我国的乙肝病毒感染率约60%~70%；乙肝表面抗原携带率约占总人数的7.18%，以此计算，全国约有9,300万人携带乙肝病毒，其中慢性乙型肝炎患者约2,000万例。乙肝病毒难以彻底清除的主要原因是其基因组以一种共价闭环DNA形式存在，临床上用于治疗慢性乙型肝炎的常用药物有：干扰素-α、聚乙二醇干扰素-α、拉米夫定、和阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦等，这些现有的治疗手段均无法触及cccDNA。
研究发现在细胞水平上，经这种新型脂质纳米颗粒（LNP）包裹的Cas9/sgRNA，能够有效的对细胞中HBV cccDNA和Pcsk9基因进行切割，并有效的降低HBV相关抗原的表达。动物实验结果表明，这种新型脂质纳米颗粒可以有效递送Cas9/sgRNA输送至肝脏进行表达，并且尾静脉注射6小时后Cas9蛋白表达量达到最大，其后逐步降低，24小时后消失。在肝脏内，所递送的Cas9/sgRNA能对内外源基因序列进行有效的特异性剪切，进而降低相关蛋白的表达量。一次注射能有效降低乙肝病毒表达量50%以上。
该种新型脂质纳米颗粒递送系统为CRISPR/Cas9这一强有力的基因编辑工具，在临床上的实际应用开辟了新途径。这一激动人心的成果，为肝病患者带来了曙光，并对CRISPR/Cas9系统未来的临床转化研究有重要意义。
参考文献
[1] Chao Jiang, Miao Mei, Bin Li, et al. A non-viral CRISPR/Cas9 delivery system for therapeutic gene targeting in vivo. Cell Research, doi:10.1038/cr.2017.16.
相关链接：阿德福韦中间体
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