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降糖不肥胖，它会使二甲双胍将走下神坛？
2017-11-06
来源：转载自第三方
2017-11-6
近日，来自哥伦比亚大学糖尿病研究中心的研究团队与阿斯利康以及西奈山医学院合作，在国际期刊《Cell》上发表了重要文章[1]，确定了胰岛素调节糖代谢与脂质代谢的分子机制，并筛选出了几种特异性的胰岛素增敏剂，可显著降低血糖，同时不会产生促进脂肪生成的副作用。这一发现有可能使“神药”二甲双胍走下神坛。
2型糖尿病是一种慢性、不断进展的、需要终生治疗的疾病，治疗药物包括二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、DPP-4抑制剂类（维格列汀，中间体3-氨基-1-金刚烷醇）等。在2017年1月，美国医师协会（ACP）更新了2型糖尿病口服药物指南，再次认定二甲双胍治疗糖尿病的一线地位。其在降低血糖的同时不会促进患者的脂肪合成，但是，二甲双胍仍然具有一系列的胃肠道不良反应和禁忌。因此，开发新型高效低毒药物很有必要。
FoxO是Forkhead蛋白家族的一个亚群，在哺乳动物细胞中分别由四个基因编码组成FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6。其中，FoxO1是发现最早的成员之一，其激活具有两种功能——抑制脂肪合成和通过促进肝糖原的分解提高血糖浓度。当血糖升高时，胰岛素就会升高，进而抑制FoxO1的功能，抑制肝糖原分解，发挥降低血糖的功能，同时也会促进脂肪合成。理想的药物，必须特异性抑制FoxO1升高血糖，而不影响FoxO1对于脂肪合成的抑制作用。
在对小鼠的肝脏进行研究的过程中，研究人员发现，FoxO1调节肝脏糖代谢和脂肪代谢是通过不同的机制实现的：调节脂肪代谢是通过与其配体SIN3A蛋白结合实现的，而调节糖代谢的过程中并没有其他配体的参与。随后，研究人员采用高通量筛选技术，从100万种小分子物质中筛选出了6000种可以靶向人体FoxO1的先导化合物，又将这些先导化合物分别与人体肝细胞一起培养，最终发现了两种先导化合物在显著抑制FoxO1促进糖原分解功能的同时，不会影响其抑制肝脏脂肪生成的功能。
在之后的研究中，研究人员准备对这些化合物进行适当的修饰，并进行临床试验，相信在不远的将来，就会为2型糖尿病患者带来新的高效低副作用药物。或许，它将取代“神药”二甲双胍在糖尿病领域的地位。
参考文献
[1] Langlet F, Haeusler R A, Lindén D, et al. Selective Inhibition of FOXO1 Activator/Repressor Balance Modulates Hepatic Glucose Handling. Cell, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.045
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