肺癌靶向药物“加速”走向临床

本文转自中国生物技术网，原文来源中国科学报
　“肺癌是可以预防的，也是可以控制的。” 由中国癌症基金会和财团法人台湾癌症基金会主办的“首届海峡两岸控烟与肺癌防治研讨会”上，前卫生部部长、中华医学会会长、中国科学院院士陈竺表示。
　　据中国大陆第三次居民死亡原因调查结果显示，在过去30年间，肺癌死亡率上升了465%，取代肝癌成为中国致死率最高的恶性肿瘤，排在因癌症死亡的病例数据的首位。
　　“有研究指出，肺癌患者如果能在早期接受治疗，可以有效提高5年到10年生存率。因此，在加强控烟、治理大气污染、提升健康教育等一级预防措施的同时，摸索出一套适用于中国经济、有效的肺癌筛查方法是目前开展肺癌早诊早治的有益尝试。”陈竺说。
　　记者在采访中了解到，对于肺癌的治疗，传统的化疗虽能改善近期疗效，但对生存的改善有限，预后较差。而基于分子靶点的个体化分子靶向治疗，则成为非小细胞肺癌（NSCLC）研究中的热点，并不断取得进展。
　　新靶点涌现 治疗手段增多
　　纵观近十几年肺癌靶向治疗药物，可谓是频繁“出彩”。比如，“易瑞沙”（吉非替尼）、“特罗凯”（厄洛替尼）、国产“凯美纳”（埃克替尼）等新药的问世，不仅标志着NSCLC的治疗步入了新时代，也给人们带来无数惊喜。
　　表皮生长因子受体（EGFR）的基因，是一种十分重要的肺癌基因。而吉非替尼和厄洛替尼恰恰属于表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），能够阻断控制着癌细胞的分裂和迁移的EGFR。

　　然而，吉非替尼和厄洛替尼只能选择性地作用于EGFR基因突变型的肺癌细胞，但对 EGFR基因不突变的却没有作用。其中，突变型EGFR 最常见于腺癌，大约占肺癌的40%。
　　“EGFR-TKI的疗效依赖于患者的肿瘤细胞是否具有EGFR基因19或21外显子突变，而且这类患者只占中国非小细胞肺癌患者的30%~40%，具有这些基因突变的患者采用EGFR-TKI的有效率可达80%，但不具有这类突变的患者疗效甚微。”上海交通大学附属胸科医院副院长、肺内科主任韩宝惠表示，“因此，人们致力于采用现代分子生物学技术探索新的基因突变位点、针对性的靶向治疗药物和疗效预测指标。”
　　而后，研究人员在腺癌细胞中发现了第二种肺癌驱动基因ALK，随后，针对ALK研发ALK激酶抑制剂“赛可瑞”（克唑替尼）用于存在上述基因重排的NSCLC 患者的治疗。III期临床试验的数据表明，克唑替尼可延长携带ALK基因突变的患者的生存期。
　　为了进一步规范和提高我国非小细胞肺癌患者的诊治水平。在中国工程院院士孙燕的支持下，中国医学科学院肿瘤医院副院长、肿瘤内科主任石远凯教授召集国内肺癌领域知名临床、病理专家，结合自身基因靶点检测结合靶向药物临床试验的实践经验，已于今年制定出“中国EGFR突变和ALK融合基因阳性非小细胞肺癌的诊断和治疗指南（2013版）”。
　　现在，肺癌的新靶点不断被发现，如her2等。新的靶向药物也在开发中，如三代的EGFR-Tkis、二代ALK抑制剂、Mek抑制剂、HSP-90抑制剂等。先找到靶点后再研发药物，靶向药物走向临床的速度超乎想象。
　　“驱动基因不断被挖掘，治疗手段越来越多，我们对肺癌的治疗越来越有信心。”解放军总医院肿瘤内一科主任胡毅教授表示，“每年的美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲临床肿瘤协会（ESMO）年会，我们都能看到新的靶向药物所作临床研究带来的惊喜。”
　　个体化治疗 肺癌可能成为慢性病

　　“从肺癌内科治疗来看，化疗药物已进入第四代，疗效越来越高，不良反应越来越少。”中华胸心血管外科学会肺癌学组组长、首都医科大学宣武医院胸外科主任支修益教授介绍道，“然而，化疗药物还是有细胞毒性的，仍不被患者接受。因此，靶向药物的出现带来了新的希望。”
　　据介绍，靶向药物可针对特定靶点发挥作用，最大限度杀伤肿瘤组织，保护健康的肺组织，使“肺癌成为慢性病的口号”成为现实。
　　通常慢性病的生存期以年为计算单位，而肺癌患者以前则是以月、周来计算。“靶向治疗出现后，有些患者七八年都还活得挺好。”支修益倡导，“只要发现患者肺癌属于基因突变的，就应该将靶向药物作为一线治疗药物，这比在化疗失败以后再用靶向药物会让患者活得更长。”
　　而且，晚期肺癌变成慢性病也可能成为现实。上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授表示，随着靶向药物疗效的证实，新靶点的不断发现、新药物的不断研发、优化治疗方案的出现，晚期非小细胞癌（NSCICP)患者的生存期得到了显著延长。
　　据美国数据显示，靶点治疗的出现，转移性晚期肺癌生存率的中位生存期由以往7.4~8.1个月上升为3.5年。约70%的亚裔肺腺癌人群，可通过个体化治疗延长无进展生存期与总生存期。
　　陆舜举例，比如EGFR阳性的晚期非小细胞癌患者，使用“一代抑制剂＋三代抑制剂靶向药物＋含铂化疗＋单药化疗”的方案，总体无进展生存期可达到27~31个月，ALK融合的患者约为26~29个月。
　　“可以说，肺癌处于慢性疾病的边缘，未来达到5年生存期成为慢晚期肺癌并不是梦。”陆舜介绍道。
　　“而且，靶向治疗使得晚期肺癌的治疗有了真正的改变。”陆舜介绍，“过去是化疗再化疗，现在是先检测，后治疗，是基于分子检测后的治疗，基于靶向治疗的个体化治疗。”
　　但需要注意的是，“在实施靶向治疗前，一定要检测基因突变。有些人不检测基因突变就使用靶向药物是不对的。患者进行基因检测才能决定是否属于获益人群，如果没有基因突变，靶向治疗就不会有什么效果。”支修益表示。
　　二线治疗也能带来飞跃
　　但终究，靶向治疗仅可惠及少数肺癌患者，而寻找新的治疗靶点仍将成为肺癌防治工作的重点。“即使靶点较为单一，治疗也可能很棘手。”支修益说，以原癌基因KRAS为例，它编码的蛋白涉及细胞增殖。KRAS 突变大约可见于四分之一的腺癌中，但相关的靶向治疗到目前为止都归于失败。对于非腺癌肺癌患者而言，可供选择的靶向治疗非常有限。
　　“目前，化疗仍为治疗肺癌的一线治疗手段，在未来十年甚至二十年发展进程中，我相信化疗依然占据非常重要的地位。”胡毅表示，“化疗和靶向药物的联合治疗才能给患者带来最大的生存收益。”
　　而且，任何药都可能会产生耐药，靶向药物也不例外。支修益认为不必担心。他说：“在医药领域随着科技的进步，化疗已经发展到第四代，靶向药物也有了第二代、第三代。靶向药物耐药以后仍然有新的靶向治疗药物可以使用，一线药物耐药后可以用二线的靶向药物。”
　　支修益认为，靶向治疗颠覆了肺癌整个治疗理念，让更多的患者从濒临绝境中得以重生，也让医生们开始重新认识肺癌，改变了传统认识肺癌、研究肺癌的思路。