PARP7抑制剂最新研究进展

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PARP7是细胞中I型干扰素通路的主要抑制因子，抑制PARP7可重新激活cGAS-STING通路介导的先天免疫，并可增强由T细胞介导的适应性免疫，提高机体的抗肿瘤免疫应答（图1）。RBN-2397是目前唯一一个进入临床研究的PARP7抑制剂。I期临床的部分结果显示，RBN-2397的耐受性好，目前正在针对应答瘤种开展进一步的扩组研究（NCT04053673）。但是，RBN-2397除了对PARP7（IC50: 5.0 ± 2.8 nM）具有抑制作用外，其对PARP1（IC50: 29 ± 8 nM）、PARP2（IC50: 17 ± 7 nM）和PARP12（IC50: 26 ± 8 nM）也具有较强的抑制活性，选择性较差，且体内代谢快、暴露量低，为后期的临床开发带来不确定性。

图1. I型干扰素通路
近日，中国药科大学药物化学系徐云根/朱启华/邹毅团队在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry 发表了封面文章，报道了一种全新结构的选择性PARP7抑制剂的发现过程。该团队通过分子动力学模拟获得RBN-2397与基于AlphaFold的人源PARP7的复合物稳定结构，并进行分子对接研究。在此基础上，采用骨架跃迁和“刚性约束”策略，设计、合成并发现了吲唑甲酰胺衍生物XY-01（PARP7 IC50: 4.5 ± 0.01 nM），柔性指数从0.55降低至0.25（图2）。

图2.（A）基于“构象限制”和“骨架跃迁”策略设计全新结构的PARP7抑制剂；（B）RBN-2397与XY-01的叠合图；（C）XY-01的优化方向
在此基础上，研究团队对XY-01的结构开展了进一步优化，并发现化合物 (S)-XY-05对PARP7的抑制活性强（PARP7 IC50: 4.5 ± 0.01 nM），且亚型选择性好（图3）。小鼠体内药代动力学实验表明，(S)-XY-05具有较好的代谢稳定性（T1/2: 1.22 h）和口服吸收（AUC: 16999 h∙ng/mL; F: 94.6%），显著优于RBN-2397 (T1/2: 0.15 h; AUC: 656 h∙ng/mL; F: 25.67%)。

图3. 从XY-01到 (S)-XY-05的结构优化

在Balb/c小鼠同种移植 CT26 结肠癌模型实验中，经灌胃给药，(S)-XY-05在6.25 mg/kg剂量下即可起效，25 mg/kg剂量下的抑瘤率高达83%，显著优于RBN-2397 (100 mg/kg, TGI: 4 %)（图4）。实验过程中，所有给药组的小鼠体重均未出现下降，HE染色未见小鼠的心肝脾肺肾出现异常。

图4. (S)-XY-05在Balb/c小鼠同种移植 CT26 结肠癌模型上的抗肿瘤活性研究，每个化合物均为灌胃给药、一天两次。(A) 肿瘤体积变化曲线: RBN-2397 (100 mg/kg, TGI: 4 %), (S)-XY-05 (6.25 mg/kg, TGI: 42 %), (S)-XY-05 (12.5 mg/kg, TGI: 53 %), (S)-XY-05 (25 mg/kg, 83 %). (B) 肿瘤重量. (C) 肿瘤照片. (D) 小鼠体重变化曲线
提取肿瘤组织进行qPCR和免疫组化实验，结果显示(S)-XY-05提高了肿瘤组织内IFN-β的表达水平，说明肿瘤组织内I型干扰素信号通路的重新激活。流式细胞术实验和免疫组化实验结果显示，(S)-XY-05促进了肿瘤组织内T细胞的募集，而脾脏组织中的T细胞基本不变，说明(S)-XY-05可特异性激活肿瘤组织内的I型干扰素信号通路，这也是PARP7抑制剂区别于其它肿瘤免疫疗法的重要特征（图5）。

图5.（A）脾脏中的T细胞数量的变化情况；（B）肿瘤组织内T细胞数量的变化情况；（C）肿瘤组织内CD8的免疫组化染色情况
值得注意的是，该团队于2023年初在Journal of Medicinal Chemistry还发表了一篇文章 [1]，该研究从RBN-2397的结构出发，使用环合策略得到一系列哒嗪酮类PARP7抑制剂。其中候选化合物P-7-1（文中为I-1）是该领域首个口服有效的高选择性PARP7抑制剂。

中国药科大学药学院博士后古宏峰和2023级博士研究生严文昕为本论文的共同第一作者，邹毅副研究员、徐云根教授和朱启华教授为本文的共同通讯作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。