电氧化促进Ni/Cu双金属催化立体发散性自偶联反应

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电化学合成目前已经成为有机合成界迅速发展的研究领域之一，是一类利用电能驱动化学反应的绿色合成技术。与传统的氧化还原反应相比，电化学转化不需要使用当量的化学氧化剂或还原剂，通过反应物在电极上得失电子可实现化学反应中的氧化还原转化。在有机电合成反应中，立体化学的选择性控制一直是难点问题。因此，探索新型不对称电化学反应模式，为电化学立体选择性转化与调控提供独特的解决方案，具有重要的研究价值。自由基中间体具有独特的反应性和立体控制的复杂性，实现对单电子转移（SET）过程的精准立体控制，以可预测的方式获得目标分子的全部立体异构体仍然是一个具有挑战性的问题。因此，开发电化学促进SET介导的不对称催化策略，实现目标分子绝对和相对立体化学构型的精准控制，在不对称自由基化学领域具有重要研究价值。

联合催化已成为发现新型不对称合成转化的一种有吸引力的合成策略。目前仍然缺乏有效的催化体系，能够同时控制同源物种的自偶联产物邻近手性中心的绝对和相对构型（Scheme 1A）。鉴于立体发散性自偶联过程的复杂性，中国科学技术大学郭昌教授课题组预计应用双催化电化学体系有望解决以上研究难点（Scheme 1B），通过催化中间体偶极反转，实现极性互斥底物的脱氢氧化偶联反应。应用两种类型路易斯酸催化剂，可区分相同的外消旋底物为不同电化学反应性的手性中间体，利用电化学的可控氧化过程，继而实现反应活性和立体选择性的精准控制。如Scheme 1C所示，两类手性路易斯酸配合物与羰基衍生物相互作用，分别生成相应的金属烯醇中间体，在电化学反应条件下，镍烯醇中间体 (Ni-bound enolate) 能够通过SET过程在阳极氧化生成亲电类型镍自由基中间体；同时，另一类相对电化学惰性的路易斯酸烯醇中间体 (LA-bound enolate)，可捕获镍自由基中间体，最终生成自偶联产物。通过调节阳极电位和电流密度、筛选路易斯酸催化剂、改变配体种类以及组合手性催化剂的构型组合，同时控制自由基中间体以及自由基捕获中间体的立体化学，即可实现含有相邻季碳立体中心自偶联分子的所有立体异构体的高效合成。
根据设计的实验方案，作者使用外消旋的苯并噁唑乙酸酯1a作为反应底物，镍和手性噁唑啉配合物[Ni(OAc)2/(S)-2a]作为一类手性催化剂，路易斯酸和手性双膦配合物(S,S)-3a作为另一类手性催化剂进行电化学反应。通过筛选路易斯酸催化剂种类，作者发现Cu(MeCN4)BF4在提高反应的产率和立体选择性方面效果最好（Table 1）。当使用二茂铁衍生双膦配体(R,R)-3b时，产物的立体选择性得到进一步提高。在最优的电化学反应条件下，作者合成了自偶联分子的所有立体异构体 (meso)-4a、(R,R)-4a和(S,S)-4a，高效高立体选择性地实现了同源物种的自偶联立体发散性合成（Scheme 2）。作者还考察了底物的适用范围，带有不同类型取代基的苯并噁唑乙酸酯底物均能以良好的收率、优异的对映选择性和非对映选择性得到自偶联目标产物。此外，内消旋产物也能够以良好的收率以及非对映选择性获得。

作者通过控制实验、循环伏安法测试 (CV) 以及自由基捕获实验进一步证明了反应机理。控制实验表明手性铜配合物催化剂和手性镍配合物催化剂缺一不可，二者协同作用，才能实现最优反应活性以及立体化学控制（Scheme 3）。CV测试实验结果表明，在电化学反应条件下，镍烯醇中间体可以被阳极氧化生成镍自由基中间体，然而铜烯醇中间体在该体系中具有相对电化学惰性（Scheme 4）。自由基捕获实验表明，在镍催化剂作用下，底物5或1a可以形成自由基中间体，得到相应三元环开环产物6或8。不使用手性镍催化剂或者应用手性铜催化剂，均不能得到相应的产物，进一步表明手性镍催化剂是生成自由基活性中间体的关键（Scheme 5）。

最后，作者提出了反应可能的催化循环机理（Figure 1）。手性镍配合物和手性铜配合物催化剂与底物作用，分别生成金属烯醇中间体I和III。镍烯醇中间体I在二茂铁作用下通过SET过程发生阳极氧化，生成镍自由基中间体II。该手性自由基中间体II被亲核性的手性铜烯醇中间体III捕获，生成目标自偶联分子。手性镍配合物催化剂和手性铜配合物催化剂在自偶联过程中协同作用，能够分别对产物中每个手性中心进行独立立体控制，实现自偶联立体发散性合成。

总结
本工作开发了一类双催化电化学不对称反应体系，实现镍/铜双催化立体发散性电氧化自偶联反应，该反应具有范围广、效率高、收率好、非对映选择性与对映选择性优异等优点。该不对称电化学合成策略涉及镍和铜两种不同的手性金属配合物催化剂，分别对相同反应底物同时活化并独立地立体控制，仅仅改变两个手性金属催化剂的构型组合，就可以很容易地实现手性镍自由基中间体对手性铜烯醇中间体的立体发散性加成，实现目标产物的所有异构体的高效合成。该工作有望促进不对称电化学合成策略应用于更多复杂分子的不对称以及立体发散性合成，具有重要的发展前景。