手性路易斯碱催化不对称亲电硫代反应构建平面手性含硫大环化合物

本文转自x-mol
手性有机硫化物由于其独特的理化性质，在生物医药、功能材料和有机催化等领域都有广泛的应用。手性有机硫化物的重要性推动了其高效快捷合成策略的发展，其中美国伊利诺伊大学厄本那-香槟分校Denmark课题组、我国中山大学赵晓丹课题组以及上海交通大学陈志敏课题组等研究团队对不饱和烃的不对称亲电硫代反应进行了深入研究，使其成为中心手性和轴手性有机硫化物不对称合成的重要手段之一（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19796; Acc. Chem. Res. 2022, 55, 2439; Sci. China Chem. 2023, 66, 3331）。然而，利用该策略催化不对称合成平面手性有机硫化物却一直未有相关报道（Scheme 1a）。
平面手性大环化合物的不对称合成以及在天然产物、主客体化学、有机催化和医药等领域的应用近年来得到了越来越多的关注。一些高效的催化不对称合成平面手性大环化合物的方法陆续被报道出来，比如Tanaka课题组通过铑催化的[2+2+2]环加成反应构建取代芳环实现平面手性大环化合物的不对称合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 5617）、Collins课题组通过南极假丝酵母脂肪酶B（CALB）催化二酸和二醇之间的酯化环化反应（Science 2020, 367, 917）、清华大学汪舰教授团队通过氮杂环卡宾催化的不对称环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202316739）、Li课题组通过钯催化C−O交叉偶联反应（ACS Catal. 2023, 13, 7450），均是以不对称大环化策略实现了平面手性大环化合物的不对称构建；Shibata课题组通过不对称邻位C–H键锂化串联亲核加成反应（Org. Lett. 2010, 12, 1980）、上海科技大学杨晓瑜课题组通过手性磷酸催化的对映选择性C–H胺化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201064）以及北京师范大学赵常贵课题组通过手性磷酸催化的不对称氢转移反应（ACS Catal. 2023, 13, 14155）和不对称钯催化碳氢键活化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202315603），则都是以苯环的不对称C–H官能化策略引入大位阻基团来阻碍芳环的旋转，构建平面手性大环化合物。然而，相比于丰富多样的中心手性和轴手性化合物的不对称合成策略，平面手性化合物的催化不对称合成方法还较少且存在较大的局限性。
上海交通大学化学化工学院陈志敏课题组近年来一直致力于手性硫/硒化学研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12491; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2943; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202211782; CCS Chem. 2022, 4, 3342; ACS Catal. 2023, 13, 2715），也一直在探索利用催化不对称亲电硫代反应构筑平面手性有机硫化物的合成策略。该类反应存在的主要挑战包括：（1）芳环上的富电子取代基会导致亲电硫代反应存在邻对位之间的区域选择性竞争；（2）柔性的烷烃链大环导致底物的构象可变性高，使得对映选择性的控制具有挑战性；（3）不同长度的烷烃链和不同取代基的芳环平面组合而成的底物会经历不同的反应过程，其中可能涉及动态动力学拆分（DKR）、动力学拆分（KR）和去对称化过程（Scheme 1b）。为了解决这些难题，陈志敏课题组提出了以下研究方案：（1）引入合适大小的含硫基团，不仅可以阻止芳环平面的自由旋转，也可以通过位阻作用使亲电硫代反应发生在导向基团的对位；（2）在催化剂中引入大位阻基团，以适配底物的柔性结构（Scheme 1c）。
近期，上海交通大学化学化工学院陈志敏课题组与中国科学院上海有机化学研究所薛小松课题组合作，报道了一种手性路易斯碱催化不对称亲电硫代反应合成平面手性含硫大环化合物的方法（Scheme 1d）。

Scheme 1. 催化不对称亲电硫代反应合成手性有机硫化物的研究进展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者以[12]大环化合物2a为模板底物对反应条件进行了优化。条件优化过程中，作者发现邻位三氟甲基取代的芳基硫糖精试剂作为硫代试剂时（3e），能明显地提高产物的对映选择性；同时在催化剂中引入大位阻的叔丁基基团（(S)-1b），进一步提高了产物的收率和对映选择性，这些实验结果与作者最初的研究设想相吻合（Scheme 2）。

Scheme 2. 反应条件优化过程。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在获得最优反应条件后，作者对该方法的底物适用性进行了考察（Scheme 3）。首先对不同链长的底物进行了反应尝试：当以[12]-[15]大环化合物为底物时，反应以动态动力学拆分的形式进行；继续增大烷烃链至16元环时，所得大环产物在室温下没有平面手性；而当采用[10]-[11]大环化合物为底物时，底物中芳环的阻转能垒高，反应则以动力学拆分的形式进行；随后作者又考察了底物芳环上导向基团的种类，例如酚羟基、醇羟基等，结果都表现出优异的兼容性，值得注意的是，当使用对称性的底物时，反应以去对称化的形式进行。随后作者又拓展了一系列不同取代基的芳基硫试剂，实验结果都表现出良好的适用性，实现了平面手性含硫大环化合物的高效精准构筑。

Scheme 3. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了验证该反应的实用性，作者还进行了克级反应（Scheme 4a）和产物的衍生化研究（Scheme 4b）。作者将药物片段（吉非罗齐、丙磺舒）修饰到底物当中，能在标准条件下得到相应的高对映选择性产物。同时，作者也对产物进行了药物片段（布洛芬、吲哚美欣）的后修饰，能够在对映选择性保持的情况下以高收率得到相应的药物衍生物。

Scheme 4. 克级反应和衍生化研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者与上海有机所薛小松研究员合作，对催化不对称亲电硫代反应合成平面手性含硫大环化合物的反应机理进行了研究（Scheme 5）。结果表明芳基硫试剂与底物芳环之间的π–π相互作用以及底物芳环与催化剂萘环之间的C-H•••π相互作用在该反应的对映选择性控制中起到了至关重要的作用，使得两个手性过渡态的能量差值达到2.7 kcal/mol，这与实验观察到的立体选择性是吻合的。芳基硫试剂中的三氟甲基主要通过位阻影响不同过渡态中的π–π相互作用等，催化剂中叔丁基基团的引入创造了更加适合底物的手性口袋，从而提高了反应的选择性。

Scheme 5. 对映选择性来源的密度泛函理论计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
小结
上海交通大学陈志敏/上海有机所薛小松课题组合作首次报道了一种手性路易斯碱催化的不对称亲电硫代反应合成平面手性含硫大环化合物的方法。该方法采用新型邻位三氟甲基取代的芳基硫糖精试剂和BINAM骨架衍生的大位阻路易斯碱催化剂，实现了[10]-[15]平面手性含硫大环化合物的高效精准合成，并且对动态动力学拆分、动力学拆分和去对称化反应过程都能够很好地兼容。同时，密度泛函理论计算表明芳基硫试剂和底物芳环之间的π–π相互作用等在该反应的对映选择性控制中起着关键作用。该研究成果近期发表在国际学术期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。上海交大朱登等同学完成实验部分的工作，上海有机所的牟童同学完成计算部分的工作。陈志敏和薛小松研究员是论文的共同通讯作者。
本研究工作得到了国家自然科学基金（22071149, 21871178, 22122104, 22193012, 21933004），中国科技部重点研发计划（2021YFF0701700）以及上海市自然科学基金（23ZR1428200）等机构和项目的经费支持。