广东医科大学唐靖等团队合作揭示巨噬细胞在创伤或中风后肺损伤中通过炎症反应的关键作用

本文转自生物探索
引言

远端器官损伤是无菌性组织损伤常见的继发性并发症，是导致预后不良的主要原因，治疗难度大。
2024年1月17日，广东医科大学唐靖及解放军总医院洪小杨共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=24）在线发表题为“Tissue-resident macrophages exacerbate lung injury after remote sterile damage”的研究论文，该研究报道了巨噬细胞在创伤或中风后肺损伤中通过炎症反应的关键作用。该研究发现，消耗组织内巨噬细胞，而不是破坏单核细胞来源的巨噬细胞的募集，可以减轻创伤或中风后的肺损伤。研究结果表明，从远处无菌组织损伤部位释放循环警报器，通过与膜上晚期糖基化终产物(RAGE)受体结合，激活表皮生长因子受体(EGFR)，引发肺内巨噬细胞的炎症反应。
在机制上，配体激活的RAGE通过相互作用触发EGFR激活，导致Rab5介导的RAGE内化和EGFR磷酸化，随后募集和激活P38；这反过来又促进RAGE的翻译和转运到质膜，从而增加细胞对RAGE配体的反应，从而加剧炎症。作者还表明，通过巨噬细胞过继转移、用中和抗体阻断RAGE的功能或药理抑制巨噬细胞中EGFR激活来减少RAGE或EGFR的表达，可以保护巨噬细胞免受创伤或中风诱导的远端肺损伤。因此，该研究表明，靶向组织巨噬细胞中的RAGE-EGFR信号通路是治疗无菌损伤继发性并发症的潜在治疗方法。

无菌性炎症引起的无菌性组织损伤是在没有病原体入侵的情况下发生的，涉及各种严重疾病的继发性并发症，包括缺血再灌注损伤和创伤性损伤。无菌组织炎症可导致局部组织损伤和远端器官损伤。组织损伤和细胞死亡导致内源性警报器的释放，如损伤相关分子模式(DAMPs)，这反过来激活先天免疫细胞，随后引发细胞因子和白细胞运输的增加，导致局部无菌炎症和组织损伤。无菌组织炎症与随后发生的远离组织损伤部位的器官功能障碍密切相关，尤其是肺损伤，如创伤性肺损伤和中风性肺损伤。肺损伤是脑卒中或严重创伤后最常见的并发症之一，发生率分别约为12%和5%，并增加脑卒中或创伤患者死亡和残疾的风险及其住院时间。虽然局部组织管理的进步(如出血控制或再灌注治疗)提高了创伤或卒中患者的生存率，但目前的治疗方法并没有改善患者的全身并发症或预后，无菌组织炎症和远程损伤作为治疗靶点越来越受到关注。然而，无菌性炎症与远端损伤之间的机制尚未完全阐明。

模式图：无菌组织损伤后肺内巨噬细胞RAGE-EGFR信号通路（Source: Cellular & Molecular Immunology ）
组织无菌损伤还会诱发全身性炎症，这取决于免疫系统，其特征是DAMPs、炎症细胞因子和激活的先天免疫细胞的体循环。全身免疫系统可以调节远端器官的组织驻留免疫细胞，导致远离无菌组织损伤初始部位的过度免疫反应和随后的器官功能障碍。肺组织巨噬细胞，包括肺泡巨噬细胞和间质巨噬细胞，是各器官系统中最丰富的免疫细胞，在组织稳态和免疫监视中起着关键作用。然而，组织巨噬细胞在调节器官对远程损伤反应中的作用及其机制尚不清楚。该研究发现肺组织巨噬细胞中RAGE和表皮生长因子受体(EGFR)驱动的炎症反应在无菌组织炎症后的远端肺损伤中起关键作用。此外，作者发现RAGE串扰通过Rab5介导的RAGE内化激活EGFR-P38信号，调节RAGE细胞内运输并放大炎症。因此，该研究为无菌组织损伤的远程器官损伤的发病机制提供了见解，并表明靶向组织内巨噬细胞中的RAGE-EGFR信号通路是治疗无菌损伤继发性并发症的潜在策略。