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临床实验失败 Targacept误入尼古丁受体雷区
2014-08-01
来源：转载自第三方
7月28日，美国生物技术公司Targacept宣布其尼古丁受体拮抗剂TC-5214在膀胱过动症的一个二期临床失败。在此之前，TC-5214已经在若干抗抑郁临床实验失败。现在Targacept终于决定放弃这个劳什子。
分析：Targacept的核心技术是针对神经尼古丁受体，但他们在这个领域挣扎多年，毫无斩获。该公司已经有几年市值低于现金储备，现在据说还有1.2亿美元现金，但市值只有8000万美元，股民对公司的最大期待似乎是不要做任何事情。他们相继在阿尔茨海默、儿童多动症、抑郁、精神分裂症等8个临床实验失败，对于一个没有盈利的小公司来说能有这么多失败的机会很是罕见，虽然两年前CEO被扫地出门。
Targacept所关心的疾病都是现在制药工业的老大难领域。阿尔茨海默市场虽然很大但目前我们对这个疾病的发生、发展、和治疗知道太少，这个领域的临床失败率高达99.6%。抑郁是另一高失败率疾病，除了机理负责、动物模型不准确以外，一个主要难题是安慰剂效应极大。抑郁的病人服用安慰剂有70%以上会有情绪好转，所以很难看到药物和安慰剂的区分。精神分裂症是另一个重灾区，最近上市的新药多是老药的新剂型，只有一个新机理药物Bitopertin现在看来前景黯淡因为今年刚有两个3期临床失败。
可越是这样复杂的疾病越容易找到潜在新靶点。
一个主要原因是由于病因复杂，很难通过病人的基因差异找到致病基因。所以现在通用的办法是用动物模型来验证靶点。这里有几个问题。一是动物模型很不可靠。上面提到这些疾病几乎都是人类特有的疾病，所以“动物模型”几乎是个自相矛盾的概念，好比口吃的动物模型。
二是在现在追求进入临床药物数量的企业文化下，动物模型经过多年的“改进”非常灵敏，很容易通过各种化合物看到行为变化。
三是这些神经递质受体很容易找到活性很高的化合物，但真正选择性好的化合物很少，尤其在高剂量下。所以虽然你用了一个尼古丁受体拮抗剂，但在使用剂量下可能同时还和其它很多受体起作用。
这些因素决定了大量假阳性临床前数据，造成化合物很有前景的假象。而临床开发没有可靠的生物标记，即无法挑选敏感人群，也无法确认机理相关活性。加上很高的安慰奖效应，现在制药公司对这类药物大多敬而远之。
当然Targacept也不一定是个天真的童子，不知自己在雷区里，毕竟很多大投行和大药厂都投资这个公司或与其合作。只是巨大的潜在回报影响了判断，忘了自己是在滕王阁还是在参加鸿门宴。
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