肿瘤坏死因子（TNF-a）是免疫学常见的一个细胞因子，它广泛地参与了宿主免疫反应的各个过程。肿瘤坏死因子的受体是位于细胞膜上的肿瘤坏死因子受体（TNFR）。受体-配体的结合会引起一系列下游的信号转导过程。其中一类是以NF-KB激活为标志的免疫激活信号通路；另一方面，TNF-a还可以引起细胞的凋亡（apoptosis），这易信号由caspase家族蛋白激酶介导完成。近年来发现TNF-a还可以引起另外一种细胞的死亡方式，即坏死性凋亡（necroptosis）。这一信号依赖于胞内一种蛋白激酶RIPK3。然而，TNF-a本身可以引起多种不同的效应，这些效应之间的信号又是怎样相互影响的却仍不完全清楚。最近，爱尔兰都柏林的Trinity学院遗传系的SJ Martin课题组在《cell death differentiation》杂志发表了他们在这一方面的研究。

 

首先，作者在Hela细胞系上重现了TNF-a所引起的各类炎性因子的上调。包括IL-8，CXCL-1，IL-6，ICAM，RANTES等。结果显示，在最低0.5ng/ul的TNF-a刺激后, 24hr时观察到以上各类细胞因子的大量释放。与此同时，TNF-a引起的细胞凋亡很微弱。之后，在另一个小鼠巨噬细胞系L929中作者重现了之前的结果（除了TNF-a对L929有微量的促凋亡作用）。之后，作者利用Z-VAD抑制凋亡通路的关键蛋白caspase家族，然后观察到TNF-a的刺激引起了剧烈的细胞坏死现象（necrosis）。当作者人为抑制PIRK3的活性时，这一坏死现象得到了很大的减弱，说明RIPK3参与了这一过程。

 

之后，作者通过比较加入Z-VAD前后TNF-a的效应，发现TNF-a在Z-VAD的存在下引起的坏死性凋亡能够明显地抑制炎性因子的释放。而且当RIPK3缺失，即细胞不能接受TNF-a的刺激进入坏死通路时，Z-VAD失去了抑制TNF-a引起炎性因子释放的能力，说明Z-VAD的作用是通过坏死性凋亡实现的。另外，作者还发现坏死性凋亡还可以抑制其它刺激物（如LPS）引起的炎性反应。

 

最后，作者通过体内实验也证明了坏死性凋亡在这一方面的效应。

 

综上，作者利用一系列体内体外的检测手段证明了坏死性凋亡在减弱炎症反应中的作用。