近期的医学网络热词，莫过于“精准医疗”了，因为给它做广告的是美国总统奥巴马，而在奥巴马身后，是现任NIH（美国国立卫生研究院）的主任Francis Collins和NCI（美国国家癌症研究所）的所长Harold E. Varmus两位大牛。这两位人物管理着美国医学研究最主要的研究领域。如此高调、如此大规模的研究计划，其目标是什么？对科学研究将会产生哪些影响？又将如何改变未来的医学模式？我国是否应该跟进？本文将对以上问题逐一进行解答。

 

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什么是“精准医疗”？

 

“精准医疗”( Precision Medicine，PM），是一种基于病人“定制”的医疗模式，在这种模式下，医疗的决策、实施等都是针对每一个病人个体特征而制定的，疾病的诊断和治疗是在合理选择病人自己的遗传、分子或细胞学信息的基础上进行的。

 

精准医疗所使用的工具，通常包括分子诊断、影像以及相应的软件等。精准医疗的概念是“个体化医疗”的延伸，是在生物分子基础上的、因人因病而异的、更加精确的个体化医疗。

 

从概念可以看出，病人个人的遗传信息（基因组）是精准医疗的支撑基础，也就是对基因组信息的详细注释，以及临床化使用，才能保证精准医疗的实施。

 

精准医疗计划(Precision Medicine Initiative)，是奥巴马于2015年国情咨文演讲中宣布的新的大规模研发项目，白宫官网随后发布精准医疗计划的相关细节：2016年，美国财政预算计划拨付给NIH、美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国家医疗信息技术协调办公室（ONC）等机构共2.15亿美元用于资助这方面的科学研究、创新发展。其中资助NIH1.3亿，用于百万人群规模的医疗研究，以促进对健康和疾病的认识；同时为形成数据共享机制打下基础；资助NCI7千万美元用于肿瘤基因组学研究，开发更加有效的肿瘤治疗方法。

 

毫无疑问，该计划包含的投资将加快在基因组层面对疾病的认识，并将最新最好的技术、知识和治疗方法提供给临床医生，使医生能够准确了解病因，针对性选择用药，既能避免不必要的浪费，也能减少相应副作用的产生。

 

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读懂人类基因组“天书”

 

有人说由6国科学家、用10年时间、花费30亿美元的“人类基因组计划”（Human Genome Project，HGP）所完成的人类基因组“天书”，是通往解密人类健康与疾病的“密码本”。但是从2003年HGP宣布完成，到2007年新一代测序出现以前，HGP虽然在很大程度上加速了人类基因研究的步伐，但是普通人却很难切实感受到这张图给自己带来了什么变化。

 

核心问题就是，人类基因组的“天书”太长，每一个人的“天书”都不一样，而这本书每一个字都可能被“写错”而变成一本“错字天书”，但是不读一遍挑不出错字，读一遍的话，你会发现要花数年的时间，而且要花费巨额资金。看起来，这本书普通人是没法读的。

 

2007年以来，随着高通量测序技术的出现，一个人的基因组测序可以在数周内完成。2008年11月的《自然》杂志封面，同时刊登了包括黄种人、黑色人种和白种人白血病患者在内的三个个人基因组图谱，开启了“个人基因组”时代。测序一个人的基因组已经从花费数十亿美金，降低到数百万人民币水平，但是依然昂贵。

 

科学家们先后启动了数个大型的基因组研究计划，如美国的“肿瘤基因组路线图计划”（The Cancer Genome Atlas， TCGA)、“千人基因组计划”(1000 Genomes Project)、“国际肿瘤基因组计划”(International Cancer Genome Consortium， ICGC)等，试图通过测序上万例正常人和肿瘤病人的基因组，加深对基因组的认识。随着2014年初，Illumina公司宣布Hiseq X10系统将测序一个人的基因组的试剂价格降低到一千美元，也就是七千元人民币，使得“人人基因组”成为可能。

 

随后，英国首先宣布了测序10万人基因组的计划，并由“国民健康服务”（National Health Service）下属的 “卫生部门”（Department of Health）组织成立了“Genome England”公司，专门用于运行英国10万人基因组项目，旨在通过建立透明的基于伦理和科学设计的项目，用基因组学手段使病人获益。

 

在这样的大背景下，奥巴马“再也坐不住了”，作为测序技术领先者的美国不能在基因组应用上自甘落后，因此启动“精准医疗计划”可以说正是时候。如果太早，则花费巨大，如果再晚一些，那么可能延误基因组信息造福人类的步伐，美国也可能在基因组应用上落后英国。“精准医疗计划”要通过数年的时间，完成一百万人的基因组测序，并将这些数据进行整合，打通从基因组数据到临床应用的道路。

 

基因组是人类基因的总和，要了解基因组的信息，需要对基因组进行测序，称为“全基因组”测序。当我们拥有了全基因组测序的数据，就像HGP那张图一样，我们已经读过一遍自己的“天书”了。当然，只读一遍是不够的，要对这本书进行注解，这本书哪里有错字，哪里顺序错了，哪里页码错了，这些错误都可能是疾病产生的原因。这时候，我们需要一本“标准的天书”，与其进行比对，才能知道哪里不一样。科学家绘制的第一本“标准的天书”，就是“人类基因组”计划所绘制的那本。但是人类基因组的“天书”本来就不只一本，科学家们花了数年时间绘制了数万本的“天书”出来，“天书”越多，最终精确到每一个字的更换都能找到一本书来读，看看有什么不同的意思，这样我们就真正的读懂了这本“天书”。

 

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基因组学数据如何支撑“精准医疗”

 

现代的医学诊断模式，一般是症状体征+辅助检查+影像学资料，具有相同或者相似症状指标的患者，将使用同样的治疗方案。比如，临床上用于抗凝的华法林（Warfarin），此药在血栓性疾病如下肢深静脉血栓等情况下广泛使用。华法林通过干扰维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段而达到抗凝血的目的。然而，近年的临床观察发现，虽然具有相同症状，但是不同病人对华法林使用的个体差异很大，而这些差异跟病人本身的基因背景有直接的关系，美国FDA在2010年2月修改了华法林的药物说明书，因为剂量的基因特异性，在开具该处方药前，建议对CYP2C9、VKORC1进行基因检测，针对不同的基因类型进行药物剂量调整。

 

华法林的例子告诉我们，不同人的基因型不一样，可能对同一药物有着不同的药代动力学和药效动力学特点，而造成不同的用药效果。这些都是传统的医疗体系不具备的。事实上“是药三分毒”，药物的毒副作用也是临床上需要面对的问题。针对基因的个体用药，对药物的代谢和毒理进行很好的评估，那么就可以达到既有效又安全的理想用药效果。

 

类似华法林这种针对性的药物相关基因检测，已经是“事后”而为。真正的精准医疗是先掌握基因组信息，一旦出现疾病症状就可以针对性治疗，甚至预防疾病的发生。例如，目前已经在国内逐步推广的“药物敏感性耳聋(mtDNA 1555A>G)”基因检测，这种基因型是线粒体上的一个位点，遵从母系遗传规则，从母亲遗传给孩子，带有这种基因型的人，如果使用氨基糖甙类药就会造成不可逆的药物性耳聋。进行基因检测，确认存在药物性耳聋的相关基因，避免使用相应药物，就可有效避免药物敏感性耳聋的发生。这种用药致聋占我国2780万听力残疾者的5%～12%，也就是139万～333万人可以通过用药警示而避免致聋。

 

笔者曾经参与过一个肿瘤病人的诊断和治疗工作，这是一例“脑胶质母细胞瘤”，初次手术后采用常规的放疗联合替莫唑胺化疗，初步治疗有效，但是6周后复发了，复发手术时我们同时对原发和复发肿瘤进行了全基因组测序，分析了肿瘤突变，发现有一种靶向药物贝伐单抗（抗VEGF单克隆抗体）的靶点存在，我们选用贝伐单抗进行治疗，复发肿瘤治疗有效。但是数周后肿瘤再次复发，我们再次使用在基因组数据里找到的另外一个突变对应的药物舒尼替尼，这种药物一般用于胃肠道肿瘤的治疗，并非标准的治疗脑胶质母细胞瘤的药物，但是这次我们确信肿瘤组织中相应突变的存在，并在征求病人和家属同意的基础上使用了舒尼替尼，用药效果非常好，肿瘤迅速得到控制。肿瘤之所以难治就是因为突变本身很复杂，而且“异质性”很高，所以基于定性定量的肿瘤基因组测序和分析的信息就非常宝贵，是比传统的病理报告更精准有效的分型和治疗依据。

 

全基因组测序针对个人医疗的意义在于，我们可以直接诊断几乎所有已知的遗传病，可以了解药物代谢相关的基因并评估药效，可以了解已知的性状特征，可以对复杂疾病的风险进行评估。在公布的第一个中国人基因组中，研究者发现其拥有重度耳聋基因GJB2的一个等位基因，提示他可能会在老年发生耳聋，也能推断其后代获得先天重度耳聋基因的风险；其基因组中有烟草成瘾基因的存在，而测试者本人确实是一名重度烟民；同时预测了其发生“阿尔兹海默症”的风险等。

 

这里还有个有趣的故事，作为“DNA之父”的詹姆士·沃森（James Watson）于2007年将自己的个人基因组数据分享给全人类。而沃森在一次采访中，因为声称非洲黑人不如白种人聪明而引发公众的一片抗议声。然而，研究人员在分析了沃森的基因组后发现，他本人有16％的基因可能源自一位非洲裔黑人祖先，而大多数欧洲后裔只携带不到1％的黑人基因。这表明，沃森的曾祖父母或外曾祖父母中可能有非洲人。这一点也提示我们，有了自己的基因信息，我们几乎可以了解一切相关的遗传信息。试想，如果每个人都有自己的基因组信息并且共享，我们可以构建一个全世界一家亲的遗传图谱，这样我们遗传意义上的“亲戚”都能被找到。

 

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科研和医疗模式面临改变

 

目前的疾病研究模式，以构建动物模型进行实验研究为主要手段。但是疾病的动物模型跟人体往往有差别，即便在动物模型上进行成功的实验，到人体上往往难以重复。

 

精准医疗计划测序基因组的同时，还将搜集所有可能的表型信息，将基因和表型结合起来。在拥有了大规模的基因组数据，也就是上百万人的基因组数据以后，我们如果想研究某一种疾病，即便是人口中发病率仅为0.1%的疾病，我们也可以找到100个人同时有这种病，并将他们的基因组数据放在一起，寻找共性，通过计算机的计算和合理的统计算法和计算模型寻找可能的致病基因。

 

人类疾病的研究模式将从目前主要由“假设驱动”，转变为“数据驱动”。而药物的开发也将以基因信息为基础，区分不同病人的不同基因基础，进而设计和生产药物。我们更可以想象，不远的将来，在大规模基因组信息的基础上，计算机将可能模拟整个生命过程，预判我们可能生哪些病，早期发现、早期诊断、早期治疗。

 

“精准医疗”也罢，“个体化医疗”也好，都是以个人的遗传背景为基础信息，根据病人个人的特征去针对性的治疗。未来的人们，包括我们自己在内，每个人都有自己的基因组信息，日常生活中，我们可以根据自己的个体特征安排适合的生活方式，从而保证健康长寿。

 

如果生病去医院，医生在进行疾病症状体征的采集和检测的同时，参考我们基因组的特征，给出合适的诊断和治疗方案，选择既有效又不会产生明显副作用的治疗方案。如果是细菌或者病毒感染，也可以通过基因组测序寻找合适的抗生素和抗病毒药物。在疾病的恢复期，更可以选择适合自己身体状况的食物等，有利于身体恢复，每一个人都能享受到真正的“精准医疗”。

 

近年来，除了基因组学以外，包括蛋白质组、代谢组等组学也在迅速的发展，这些“组学”数据对我们评估自己的健康有很重大的意义。

 

这里给出一个有参考价值的实例：“个体化组学”的先行者、斯坦福大学遗传和个体化组学中心主任Michael Snyder教授，他通过定期检测自己的代谢组，发现自己的糖代谢出现异常，通过咨询医生，医生发现他的糖代谢虽然没有达到疾病水平，但是也超过正常值，但这种改变在临床不易早期发现。

 

这种症状在医学上叫做“前驱糖尿病”（Pre-diabetes），一般“前驱糖尿病”到糖尿病要经历数年时间，如果不进行及时调整，几乎是一定会发展成糖尿病的。大夫建议Michael调整作息，并调整饮食结构，加入锻炼计划。Michael按照大夫的提议，对生活进行了调整，并加入了锻炼计划。经过两个月的调整，Michael的前驱糖尿病症状完全消失，回到正常水平。

 

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基因组数据的使用会带来哪些风险？

 

基因组数据作为个人的“天书”，如果被别人知道，那将会产生重大的伦理学和社会问题。

 

首先，基因组不是只属于自己，因为我们的基因从父母而来，又会遗传给子女。所以，我们的基因信息不光会影响我们自己，还会影响到与我们有血缘关系的亲人。如果存在先天缺陷的基因，或者有某种患病风险，那么很可能会被歧视：保险公司也可能因为某些“缺陷”基因的存在而拒绝投保；雇主可能因为某些“缺陷”基因的存在而不雇佣某人；“精英”基因也会成为区分“社会阶层”的指标，甚至可能被种族极端主义者利用。

 

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我国是否应该等候？

 

“精准医疗计划”实际上是从“人类基因组计划”开始的一系列大型基因组研究计划的延续，但笔者更倾向于认为它是一个新的开始，因为以往的基因组学研究虽然也有临床应用的价值，但是科学目标更多的设定为解码人类基因组这部“天书”本身，而非应用。而此次的“精准医疗计划”则是直接以基因组学的技术和知识的积累、应用为目标。可以说，如果“人类基因组计划”是基础研究，那么“精准医疗计划”就是“转化”研究了，经过这个“转化”过程，最终实现人类基因组计划最初的设想，让每一个人从自己的基因组信息中获益。

 

可能会有人提出，既然英国美国这些富国都在大规模测序基因组了，这种大规模的测序工作看起来是简单重复，且花费巨大；基因组测序的数据也没法专利；大量的投入无法兑现成“经济效益”，那么中国完全可以“坐享其成”，等待他们公布数据。

 

这里笔者要说明，英国和美国的基因组研究当然会让全人类获益，但是黄种人的基因组与白种人存在差异，从各种大型基因组研究和临床研究中都能得出同样的结论，黄种人需要自己的大型基因组学数据做基础，才能做好黄种人自己的“精准医疗”。