近几年，美国食品药品管理局（FDA）批准的生物制品逐年增长，2014年达26.8%（11/41），成为单年获批量最多的一年。生物类似药也是生物制品的一种，它与被仿制的生物制品高度相似。在生物类似药获得批准之前，必须确定其与参比生物制品之间无临床显着性差异。

 

近日，FDA批准了第一个生物类似药非格司亭（Zarxio），未来会有更多的生物类似药期待获批。以下介绍目前美国被仿制最多的几种生物药。

 

1  阿达木单抗

 

商品名修美乐，目前是艾伯维公司（雅培剥离的品牌药企业）的主打产品，2013年销售额就已经突破100亿美元。阿达木单抗是抗人肿瘤坏死因子（TNF）的人源化单克隆抗体，为人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物。该产品由大药厂与小型生物技术公司合作开发，是来自巴斯夫旗下生物研究公司诺尔（Knoll）药业和英国剑桥抗体技术公司CAT于1993年开始的合作项目。2000年，雅培以69亿美元收购诺尔药业及其所有上市和在研产品。此后，雅培花了近3年时间完成阿达木单抗的后续临床和申报工作，2002年底获FDA批准上市，2010年进入我国。目前，阿达木单抗全球共获批8个适应证，包括风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病等，市场前景非常广阔。2014年统计，在美国有近15家制药公司研制该药的仿制品种。

 

2  英夫利昔单抗

 

商品名类克，1999年被FDA批准在美国上市，2007年获准在我国上市。该药是强生/默沙东制药公司研制的一款抗TNF人-鼠嵌合性单克隆抗体，由人体恒定区和鼠类可变区组成，其中75%为人源化，25%为鼠源化，可与TNF-α的可溶形式和跨膜形式以高亲和力结合，从而阻滞TNF-α的信号传导以及随后的病理作用。目前，该药在临床上主要用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等。欧盟已批准两个该药的生物类似药，在美国也有10个仿制药正在研发。

 

3  依那西普

 

商品名恩利，由辉瑞/安进公司共同研制，1998年经FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，随后又获得了FDA的4个新适应证批准。依那西普是一种人源TNF-α受体抗体融合蛋白，通用名为注射用重组人Ⅱ型TNF-α受体抗体融合蛋白。该药2010年进入我国市场，用于治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。该药2013年销售额已接近百亿美元，不过目前在印度已经上市了其生物类似药，在美国也有近30家制药公司进行仿制研究，原研药的市场岌岌可危。

 

4  利妥昔单抗

 

商品名美罗华，由罗氏公司开发，1997年获FDA批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎等。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其他正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤的瘤细胞表达CD20。该药2010年进入我国，用于治疗复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤。目前，美国至少有35家企业对该药进行仿制研究。

 

5  曲妥珠单抗

 

商品名赫赛汀，由罗氏公司开发，1998年在美国上市，2002年进入我国，用于治疗乳腺癌和胃癌。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区及能与HER2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区。目前，在美国有20多家企业都觊觎该药的市场，纷纷进行仿制。

 

6  贝伐珠单抗

 

商品名安维汀，由罗氏公司开发，2004年在美国上市，2010年进入我国，用于治疗转移性直肠癌。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，并阻断其生物活性。该药包含人类抗体的框架区以及可结合VEGF的人源化鼠抗体的抗原结合区。目前，在美国至少有15家企业进行仿制研究。

 

7  非格司亭以及聚乙二醇非格司亭

 

商品名分别为Neupogen和Neulasta，Neulasta是Neupogen的长效形式，均由安进公司开发。Neupogen1991年在美国上市，而Neulasta2002年在美国上市。两者均用于中性粒细胞减少症，其中Neulasta相对于Neupogen能减少给药次数。Neupogen是应用重组DNA技术生产的甲硫氨酸人粒细胞集落刺激因子，1996进入我国；而聚乙二醇非格司亭在国内由石药集团2011年上市。目前，欧盟共批准9个非格司亭的生物类似药上市；而在美国，超过50个非格司亭的生物类似药被研制，约有15个聚乙二醇非格司亭的生物类似药被研制。

 

8  雷珠单抗

 

商品名诺适得，由基因泰克（现罗氏公司）开发，2006年获FDA批准上市，2012年进入我国。该药为一种重组人源化单克隆抗体，是肠道杆菌(E.coli)在含四环素的培养液中的产物。其受体结合部位是VEGFA，这种结合防止并阻碍了VEGFR1和VEGFR2在血管内皮细胞表面的相互作用，阻止血管内皮增生，减少了视黄斑区血管的渗漏和视网膜新血管的生成。目前，该药主要用于治疗新生血管湿性年龄相关性黄斑变性和黄斑水肿的视网膜静脉阻塞。在美国，现在有不到5家的企业对该药进行仿制研究。

 

9  阿法依泊汀

 

商品名Epogen/Procrit，1989年由安进公司利用基因工程技术成功研制并上市，是全球首个重组人促红细胞生成素(rhEPO)产品，主要对肾性贫血、恶性肿瘤放化疗导致的贫血等疗效显着。目前，国内有多家企业上市rhEPO。欧盟共批准3个阿法依泊汀的生物类似药；美国现约有70个该药的仿制品种在研。

 

10  阿法达贝泊汀

 

商品名Aranesp，是安进公司开发的一种“高糖基化”的长效重组促红细胞生成素产品，2001年获得FDA批准，并于2002年正式上市。该药是人促红细胞生成素经部分修饰的氨基酸序列，并在其分子中附加了新的糖链，由此使之呈现更长的血清半衰期和持续的促红细胞生成活性，因此其促进红细胞生成的能力大大优于第一代rhEPO。2001年，该药被FDA批准用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血，2002年又获准用于非骨髓性恶性肿瘤化疗所致贫血的患者。目前，美国至少有4个该药的仿制品种在研。