Nature | 北京大学杜鹏等团队发现miRNA丰度的精确调控机制

本文转自 iNature
MicroRNA（miRNA）在胚胎发育过程中具有必不可少的功能，其失调会导致癌症。在不同的组织和肿瘤中发现了变化的miRNA丰度，这意味着对miRNA剂量的精确控制很重要，但是这种控制的潜在机制仍然未知。包含一个DROSHA和两个DGCR8的蛋白质复合物微加工器对于miRNA生物发生是必不可少的。
2021年5月5日，北京大学杜鹏及哈佛医学院Richard I. Gregory共同通讯在Nature 在线发表题为“Global miRNA dosage control of embryonic germ layer specification”的研究论文，该研究确定了发育调控的miRNA剂量控制机制，涉及DGCR8的可变转录起始（ATI）。ATI发生在DGCR8 mRNA的茎环下游，绕过小鼠胚胎干（mES）细胞分化过程中的自调节反馈环。
删除茎环会导致DGCR8：DROSHA蛋白化学计量失衡，从而导致不可逆的微加工器聚集，减少的primary miRNA加工，降低的成熟miRNA丰度以及脂质代谢mRNA目标的广泛抑制。尽管全局miRNA剂量控制对于mES细胞退出多能性并不是必不可少的，但其失调会通过破坏体外和体内的胚层规格来改变脂质代谢途径并干扰胚胎发育。这种miRNA剂量控制机制在人类中是保守的。该研究结果确定了一个启动子开关，该开关可以平衡微加工器的自动调节和聚集，以精确控制全局miRNA剂量并在早期胚胎发育过程中控制干细胞的命运决定。

微加工器（Microprocessor），DROSHA–DGCR8复合物，裂解primary miRNA（pri-miRNA）生成前体miRNA（pre-miRNA），该pre-miRNA由DICER处理形成约22个核苷酸（nt）的miRNAs。DGCR8 mRNA 5'末端的两个茎环也被微加工器切割，但这种自动调节的分子功能和生物学相关性仍未知。
miRNA在发育中起关键作用，而整体范围内miRNA丢失会导致小鼠早期胚胎致死，并阻止mES细胞分化。在不同的组织和肿瘤中广泛观察到改变的miRNA表达，这表明精确的miRNA剂量在发育和肿瘤发生过程中很重要，但其潜在的调控机制仍不清楚。
该研究确定了发育调控的miRNA剂量控制机制，涉及DGCR8的可变转录起始（ATI）。 ATI发生在DGCR8 mRNA的茎环下游，绕过小鼠胚胎干（mES）细胞分化过程中的自调节反馈环。
删除茎环会导致DGCR8：DROSHA蛋白化学计量失衡，从而导致不可逆的微加工器聚集，减少的primary miRNA加工，降低的成熟miRNA丰度以及脂质代谢mRNA目标的广泛抑制。尽管全局miRNA剂量控制对于mES细胞退出多能性并不是必不可少的，但其失调会通过破坏体外和体内的胚层规格来改变脂质代谢途径并干扰胚胎发育。这种miRNA剂量控制机制在人类中是保守的。该研究结果确定了一个启动子开关，该开关可以平衡微加工器的自动调节和聚集，以精确控制全局miRNA剂量并在早期胚胎发育过程中控制干细胞的命运决定。