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癌症免疫疗法监管停滞业务疯狂：国外谨慎 国内盛行
2014-09-09
来源：亚科官网
癌症免疫疗法有效性尚未有定论，许多医院已赚得盆满钵满，不少专家呼吁有关部门尽快引导这一行业进入良性运行。 （何籽/图）
一项从未得到任何官方有效性和安全性认可的癌症免疫细胞疗法，却几乎在全国的三甲医院遍地开花。卫计委称，这项审批工作是停滞的。而食药总局答复，早已不归该局管理。而在美国，这项技术早已更新升级。
这一领域的不少专家担忧，行业乱象甫一曝光，就会被全国叫停。他们希望这一疗法能尽快进入有序的规范之中。
这是一种全国几乎所有三甲医院都在开展的癌症疗法，并进入地方医保报销序列。2013年，它被列为美国《科学》杂志年度十大科学突破榜首。
这亦是一项收费昂贵的疗法，每次动辄数万元，也被认为是继基因检测之后，中国医疗领域的下一个万亿市场。
然而，这又是一项从未得到任何官方有效性和安全性认可的疗法，在西方发达国家，中国流行的技术已被淘汰，正在临床试验更先进的技术。
癌症免疫细胞疗法自进入国家监管部门视野之后的十余年间，几经波折，目前依然处于监管盲区。2014年9月1日，南方周末记者向卫计委医政医管局求证，答复是，现在这种疗法的审批工作是停滞的。而食药总局的答复是，这项工作早已不归该局管理。
多年来，不少专家不断在呼吁政府部门重视这一癌症疗法，希望这项治疗能在规范下有序运行，但收效甚微。
最近，问题的真正暴露源于一封曝光信。
“小医生曝光行业黑幕”
“这就是谋财不害命。”医生贾一再也忍不住了，他在微博及网站上公开曝光了近年来火热的“癌症免疫细胞疗法”的内幕。他是一家三甲肿瘤医院的医生。
据其文章称，癌症免疫细胞疗法被宣称为除了手术、化疗、放疗之外，癌症的第四类治疗技术。治疗过程并不复杂，医生通过抽取患者的免疫细胞，在体外扩增和加工，并重新输回患者体内，从而达到提高患者免疫能力，抑制或预防肿瘤生长的目的。一类为抗原非特异性淋巴细胞治疗，只能单纯扩增细胞数量。另一类是不仅扩增免疫细胞的数量，并且进行加工修饰，如负载抗原、基因工程重组等。在我国，临床应用的主要是第一类。
癌症的威胁与日俱增。根据全国肿瘤登记中心发布的2012年报显示，每年新发癌症病例约为312万例，每年因癌症死亡的人数为270万例。全国每分钟有6人被确诊为癌症。
在贾一看来，免疫细胞疗法在全世界都仅是临床研究，我国却遍地开花。这和国外小心谨慎、不断试验求证的情形截然相反。几乎所有的三甲医院都可以开展，各大医院的生物治疗中心都会有翔实介绍，搜索“细胞免疫治疗”，百度会出现22000000个相关结果。
据贾一介绍，临床上，一些患者迷信“神奇疗法”、“低毒”、“天然”的概念，一些传统治疗手段仍然有效的病人，也会被介绍去做癌症免疫细胞疗法。而整个过程花费不菲，低者五六万元，高则十几万元。但是，目前没有任何科学家敢承诺有延缓肿瘤复发、消除肿瘤的疗效。
“根据《医疗技术临床应用管理办法》，卫计委在批准开展癌症免疫疗法之前，必须组织临床试验、伦理审查。但卫计委从没组织过，就把其归为允许开展临床应用的第三类医疗技术，涉嫌违法行政。”贾一怀疑。
为此，2014年8月18日，贾一向国家卫生和计划生育委员会（以下简称卫计委）提交了公开申请书，要求公开两项内容：卫生部允许开展癌症免疫疗法的医疗机构名录、卫生部组织对癌症免疫疗法进行临床试验的数据及研究结论、伦理审查的相关文件。
一周后，卫计委正式回函：“尚无经我委批准开展自体免疫细胞治疗技术的医疗机构，我委也未组织开展自体免疫细胞治疗技术相关的临床试验。”
“这说明所有国内免疫疗法都是非法的，包括该疗法的临床试验也通通非法。”贾一说。
“前店后厂，自产自销”
南方周末记者采访发现，几乎所有受访的医生都知道免疫疗法的困境，也都受制于此。
“国家管理混乱，没有政策引导。到底什么样的单位可以用？什么样的病人可以用？医院都不知道。”专攻免疫治疗十多年的中山大学肿瘤医院生物治疗中心副主任张晓实毫不讳言。他所在的医院每年有5000例次的细胞免疫治疗案例。
在医学界看来，传统的三甲肿瘤医院的诊疗程序较为严格，他们会采用GMP标准（药品生产质量管理规范）的操作间，并根据患者的肿瘤类型和病情进行推荐，主要起辅助治疗作用。“我们主要是用于术后的巩固治疗，是在完成过国际上公认的手术治疗，放、化疗之后再用的。”张晓实把这喻为“打扫战场”。
但由于国家没有规范和标准，各家医院对这项治疗的适应证、治疗范围、治疗程序的规定都很混乱，一些医院存在明显夸大宣传的情形。
单看宣传广告，有的医院“荣获美国FDA认证”、“CCTV头条重点报道”，有的将CCTV《科技之光》栏目的专访放在页面正中央。这些网页上还充斥着“肿瘤治疗新传奇”、“破肿瘤不治之说”、“里程碑式的癌症治疗方式”等令人振奋的字眼。
随后，南方周末记者以患者家属的名义向8家医院咨询了这类疗法的有效性。其中，武警总医院表示，他们的治疗效果非常不错，仅肝癌就可以延长1-3年寿命，治疗后肉眼可见的瘤体明显缩小。武警第二医院则称，他们延长患者3-5年生存期的成功率是79.914%。而治疗费用一次在1.2万-3万元不等。至于做几个疗程，则要视患者病情而定，一般在4-8个疗程。
市场无疑是巨大的。张晓实给南方周末记者算了这样一笔账：以中山大学肿瘤医院为例，年均治疗5000例次，保守估计全广州市2万例次。假设免疫细胞治疗集中在省会城市，再加上全国地级市，每年全国至少有120万次免疫细胞治疗。按较低价格每次1.2万元计，全国市场至少150亿元，医保至少付出100亿元。“细胞免疫治疗是继基因检测的下一个万亿市场。”瑞银证券日前的一篇报告认为。
一些学者也卷入其中。“商业因素介入太多，我非常反对这一点。”一位专家质疑。
据受访医生反映，一些患者感受到切实的疗效，但我国没有任何一家医疗机构能够拿出明确的有效性及安全性数据。有学者表示，国际认可这类治疗方法的有效率只有5%-10%。北京肿瘤医院院长季加孚则明确表示，生物治疗目前尚没有切实的医学证据，还是一种研究性质的治疗手段。
“目前免疫细胞制备均是小作坊，前店后厂，自产自销，难以确定准入资格，难以监管产品质量，难以定价。”在张晓实看来，目前各家医院的质量控制全凭自觉。
历史沉浮，管了又放
免疫细胞疗法的困境与政府监管缺位直接相关。
短短十年间，就曾有四年是管理真空期——没有部门表示对此负责，也没有一家医疗机构的试验申请通过审核。
早在1992年，北京大学人民医院等就开始了早期的免疫细胞治疗。但直到2003年，当时的国家食品药品监督管理局（以下简称食药监局）才发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，首次将免疫细胞制品列入监管范围。
“体细胞制剂应该是按药品管理，但也有别于经典的药品，审批需要专门的办法。”中国医学科学院肿瘤研究所免疫室主任张叔人说。他是该政策的起草者之一。
随后，全国有五家医院具备了临床试验资质，参与临床的患者都是免费治疗。
“这是监管最好的时期。”北大人民医院最早做免疫治疗的一名医生回忆。
好景不长。2005年之后，食药监局人事地震，原局长郑筱萸以受贿罪被判处死刑。中国药品生物制品检定所原副所长王国荣等相继被捕。至此，药监局不再受理生物疗法的审批，细胞治疗管理出现真空状态，新项目申报无门。
“当时我们都到二期临床了。低危型急性白血病，用化疗起效的是50%，加免疫的效果能到80%，高危型也能到70%。”上述组织试验的医生说。其他几家原本在正常渠道上进入一期、二期临床试验的医院也都无法继续。
更大的转折随即到来。2005年12月，卫生部（现为国家卫计委）办公厅给黑龙江省卫生厅的263号文件批示：肿瘤免疫复苏疗法的体外细胞培养这类移植免疫技术属于临床技术。
这实际上代表着，免疫治疗戏剧性地从食药监部门转为了卫生部门管辖范围。有学者猜测，卫生部门希望借此扩权。
但2005年到2009年，卫生部没有出台任何实际管理办法。在这期间，各大医院开展免疫细胞治疗的数目激增，大多抱着“法不禁止即可为”的态度。一些生物公司也参与进来。
“那时候光是广州就有几十家机构在做，有的医院会把项目外包给一些生物公司，运输中极有可能出现污染。最担心的是小医院在做。”广州复大肿瘤医院生物治疗中心主任陈继冰说，并不是所有的肿瘤病人都适合。
是药品，还是医疗技术？
2009年，是颇为关键的一年。
这一年，卫生部制定印发《医疗技术临床应用管理办法》，自体免疫细胞治疗技术被卫生部列为首批允许临床应用的第三类医疗技术，将细胞治疗重新纳入监管体系，但这也被认为是进一步滑向管理混乱的助推器。
尽管当时卫生部要求医疗机构进行申报，并设立了五个有资质受理免疫细胞疗法的申报单位，但大量机构提交材料后，没有一家得到批复，再后来新的申报也不再接受。这和贾一得到的答复完全相同。
而另一方面，开展这些疗法的机构开始猛增。据张晓实介绍，到卫生部门备案的医疗机构已有三千多家。地方政府在默许的情况下支持医院开展这类诊疗，一个佐证是，相当多省市都将这项治疗纳入医保报销的范围，报销比例高达80%-90%，物价部门也都规定了指导价。
更有意思的是，2009年，五家有审核资质的单位分别是中国医学科学院、中华医学会、中国医院协会、中华医师协会、中华口腔医学会。之后中国医学科学院退出，剩下四家机构的审核资质均已在2013年5月底到期，而国家卫计委并未就此公布新名单。
2014年9月1日，南方周末记者向卫计委医政医管局求证时，质量处的工作人员很无奈：“现在这项工作是停滞状态，连申报也不接受了，之前有资质的机构也不能接受了。什么时候再下发文件，还没定。”
而食药总局药品审评中心的答复是，“这项工作早已不归我们管了”。
卫生部为何在接手这项工作后又戛然而止？“一开始觉得是好事，想接手，但脱离了药监局的流程根本管不好。”张叔人猜测卫生部可能是因为无法证明安全有效性，不敢贸然批复。
据他回忆，当时最大的问题是，卫生部门将免疫细胞治疗和骨髓移植混为一谈，不按照药品管理，而按照骨髓移植管理（药品归属药监系统，骨髓移植则是卫生系统）。
“我认为不论是叫做药物还是技术，只要在体外进行培养，就要使用培养基、细胞因子等，就需要GMP车间，需要有标准操作程序和产品的质控，这些和制药没什么两样，但与普通的骨髓移植是明显不同。”张叔人认为这是造成管理混乱的原因之一。
因此，卫生部组织过数次专家会议，希望专家出谋划策。专家们的争论焦点始终在于，究竟应该按照药品还是技术管理。如果按药品模式，则管理部门应是食药监部门。
“两部委都不想管”
一个多月前，食药监局和卫计委再度联合专家，针对免疫细胞治疗的监管问题开会讨论。
国际上主流的观点是，无论何种治疗方式，都可以而且必须通过共三期临床试验，证明有效且毒性小，管理部门才能批准，而不同的肿瘤需要不同的临床试验。但如果按照药品来开发，平均投资周期可能要超过10年，而投资额度则至少高达数亿元。
因此反对者认为，免疫细胞治疗个体性极强，有效性不能以简单的循证医学方法认定，不能因为没有试验数据就不开展，重视免疫疗法恰恰是弥补以往癌症治疗简单地以TNM分期为判断标准（T代表了原发肿瘤本身的情况，N代表引流淋巴结的受侵，M代表远处转移，并没有评估患者自身的免疫情况）。而TNM分期恰恰是循证医学的结晶。这些反对者似乎认为癌症免疫疗法安全性、有效性的验证，可以完全不同于化疗、放疗、手术，游走于国际主流医学之外。
“一些专家建议按照技术管理，这样就不用大规模的临床试验了，这也是因为这类技术不像新药研发，企业会投入大量资金组织临床试验。”张晓实说。
“免疫治疗临床观察的模式和体系，是一个非常艰难的过程。我们已经比国际上差很多了。”南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞理解目前临床试验开展的难度，但不希望看到国家一管就死一放就乱的结果。一个先例是，媒体曝光后，卫生部立即停止了全部的干细胞治疗和临床试验。
“两部委都不想管。机构改革之后，他们自己都没理清楚责任和权力呢，会开了又不了了之。”一位参会专家说。
科学家们提出过不少解决方法。张晓实就认为，参考输血管理模式，主要问题会迎刃而解。在将来，国家制定免疫细胞治疗的适应证；药监负责检查血站细胞制备车间的软硬件管理；有资质的医师提出免疫细胞治疗申请；中心血站审核适应证是否恰当；在医院采集患者血液，送中心血站制备免疫细胞，再送回医院输注患者。申请医师负责管理细胞输注过程和管理副反应。
2009年，曾益新院士联合中山大学附属肿瘤医院、天津肿瘤医院、北京302医院和中国科技大学四家单位，从四个环节开展了标准研究和制定，包括细胞制备环节、细胞培养功能环节、细胞回收环节和细胞回收后的临床评估。2013年底，项目结题并提交给卫计委。但至今未有下文。
就这样，一项始终没有认定安全性和有效性的疗法在部门争议中游走于灰色地带。
有效性低，早被美国淘汰
管理混乱也在一定程度上拖延了中国学者科研进步的脚步。
面对中国遭遇的困境和矛盾，一些专家认为美国也因为这些困难暂停了免疫细胞治疗，所以FDA没有通过任何细胞免疫疗法。
事实上，南方周末记者在采访中发现，美国不仅并没有停止免疫细胞治疗，而是早已走上了更为前沿的研究领域。学者们都认可的是，在肿瘤免疫治疗的领域，中美差距至少有5-10年。
“美国对免疫细胞治疗的研究的历史已有十几二十年，包括用DC细胞的免疫治疗，结果是临床大多无效，唯一通过FDA批准的是用于治疗晚期前列腺癌，临床实验表明这项治疗可以延长患者生命四个月。”美国安德森癌症中心武向卫教授告诉南方周末记者。
“中国现在用的细胞治疗很快就会被淘汰。”周鹏辉说，他曾在哈佛医学院研究生物治疗多年。据他介绍，美国多年前也在进行这类细胞治疗，因为试验效果不佳，并没有继续研究，已经转向了免疫细胞的特异性、单克隆抗体和肿瘤疫苗研究，而不是对免疫细胞数量的简单扩增，并取得了重大突破。
“美国是否淘汰并不重要，如果淘汰的东西仍然有效，并且如实告诉病人，那医患关系就不至于破裂。我最担心的是，十分的东西硬说是六十分甚至九十分，还狡辩说有效性无法量化，那医患关系就真的岌岌可危了。”一位不愿具名的美国著名医学院癌症研究教授评价道。
在他看来DC-CIK组合（国内市场上流行的一种细胞免疫疗法技术）似乎是中国特色的概念，其市场合理性已经受到了新技术的颠覆。他查阅了中国有关这项技术仅有的几篇论文，发现数据只能支持“延长疾病无复发两周”。“等于没效果。这个世界上没有无标准的肿瘤治疗方法，好的治疗一定会有数据支撑，只有无标准的行为。”他强调。（化学试剂网）
