罕用药的市场规模已经超过500亿美元，成为医药行业的宠儿，并且预计将继续以难以企及的速度保持增长。本文讨论了罕用药市场的动态及制胜战略。

 

罕用药（orphan drugs，也称为孤儿药）已成为医药行业的宠儿，位居特药发展的前沿。据传媒巨头Thompson Reuters（汤森路透）估计，这一市场规模已经超过500亿美元，并且预计它将继续以制药行业其他领域难以企及的速度保持增长。

 

尽管如此，要投身这一日益拥挤的领域正变得更加艰难。在本文中，我们来研究一下罕用药市场的动态，并探讨旨在能实现其价值的制胜战略。

 

一个有吸引力的行业

 

据估计，现在全球已经界定出大约7，000种罕见疾病，在美国患病人群总计20万人不到。在美国，一般情况下，这些特征更普遍地的存在于影响人数不超过10，000名患者的疾病中，这些疾病被称为“超罕见”疾病。当制药行业讨论罕用药时，它们通常所指的正是这些疾病。

 

首先，制药商对罕见病的关注在于其慢性或退化的特点，从而导致患者生活质量不佳和/或寿命缩短；也就是说，制药商关注的是患者亟需有效治疗的罕见病。例如，杜氏肌营养不良症（Duchenne’s muscular dystrophy）导致大约每3，500名男童中有一名会经历肌肉逐渐退化以致瘫痪，患者平均寿命不到30年，并且目前没有可行的治疗办法。

 

使得某些罕见病对制药公司具有吸引力的另一个属性是有效的治疗方法具有极高的价格。这个先例起源于于1992年，当时Genzyme（健赞公司，现已被Sanofi收购）针对高雪氏病（Gaucher）的药品Cederase，正式投放市场，每名患者每年支付的药品费用约为20万美元。此后，高定价策略成为普遍现象（表1）。

 

 

 

第三，许多罕用药往往非常集中地使用于少量医疗机构，这能够帮助制药企业降低营销成本。例如，美国Aegerion公司治疗纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia）的洛美他派（Juxtapid）由仅仅大约25名针对主要专家的销售代表来完成药品销售。

 

最后，虽然往往并没有规定，但对罕用药的注册审批从传统意义上来说由针对小规模患者的小型临床试验构成。例如，在完成了一项由96名患者组成的II期/ III期临床试验后，Shire（英国希雷生物制药公司）的艾杜硫酸酯注射剂Elaprase获得批准用于治疗亨特综合征（Hunter syndrome）。与目前正在开展的用于治疗高胆固醇血症（hypercholesterolemia）的专用药PCSK9单抗药物III期临床试验的20，000患者相比，前者基本可以算一个微型规模。

 

鉴于这些特性，罕用药可以说无论从盈利性和临床影响的角度都体现专科用药的最佳品质。难怪药品生产企业纷纷转向这一领域，其目的即在于改善盈利状况，同时也改善生命质量。不过，对制药公司来说也面临几个趋势，这使得进入罕用药市场越来越具有挑战性（表2）。

 

 

 

一个挑战日益严峻的市场

 

尽管制药行业对罕用药热情高涨，但罕见病的药物实现超过10亿美元（即国际医药行业所谓“重磅炸弹”药的门槛）的销售收入还是凤毛麟角的。事实上，只有极少数药物能越过此门槛，而罕用药的平均收入约为2.5亿美元，完全不能视为制药企业的业绩救星。根据不同的增长需要和公司规模，罕用药要实现名副其实的成功可能需要多个产品而不是单一产品。

 

从历史上看，罕用药市场一直主要由少数制药公司把持。对于亨特综合征（批准药物：Elaprase）、庞贝氏症（批准药物：Myozyme ）以及阵发性睡眠性血红蛋白尿症（批准药物：Soliris）这些疾病，美国和欧盟每个疾病目前仅批准了一个药物。这些罕用药投入市场的时间在五年以上，并且销售收入已经超过6亿美元。这对那些首先抢占市场的制药公司来说凸显了潜在的重大利益，同时也意味着不需要激烈的竞争就可以只花数年时间培养和攫取缺乏竞争的罕用药市场。即使新来者出现，它们通常也仅限于一两个竞争对手，正如高雪氏病（Gaucher disease）和法布瑞尔病（Fabry disease）的例子所证，治疗这些疾病的任务历来都由Genzyme和Shire生产的药物来承担。

 

然而，相对较低的竞争水平不太可能继续持续。例如，高雪氏病（Gaucher disease）和法布瑞氏病（Fabry disease）的“成熟”市场预计将面临来自其他治疗方案如口服疗法、分子伴侣方法以及生物类似药不断增长的竞争威胁，它们不会增加市场容量，只会使得市场更加分散。

 

竞争加剧的另一个事实是，虽然罕用药市场一度是较小的制药企业的领域，但大型制药公司现在正虎视眈眈将自己定位为争夺罕用药治疗市场的新竞争者，并希望以此应对其重点产品营销生产力下降和专利失效的窘境。在过去几年中，诸如Pfizer（辉瑞）和GlaxoSmithKline（葛兰素史克公司）已经建立了研究机构，专门从事罕见疾病的研发。大型制药公司也已经竞相结成合作伙伴 ，或收购专门制造罕用药的公司。Sanofi（赛诺菲）在2011年以200亿美元的价格购买了Genzyme，除了获得Genzyme的其它有益资产，Sanofi也旨在掌握其业界领先的罕用药产品系列的控制。另外，如Shire、BioMarin（马林制药）和Alexion这些在罕用药方面有强大影响但仍然独立的大公司，一直是众多收购传闻的主角。

 

除了竞争因素，对罕用药的监管注册可能很难掌控。人们对罕见疾病往往知之甚少，甚至许多医学专家和监管机构也是如此。因此，药品生产企业必须成为开拓者，并且准备好参与没有既定注册监管方式的某些领域的复杂技术讨论。进行临床试验也可能具有挑战性，因为招募患者可能需要在多个临床试验中心进行，而每个中心可能只能招收到两三名患者。

 

而且，监管要求正变得更为严格。过去，批准诸如Genzyme的半乳糖苷酶（Fabrazyme）仅仅需要基于生物标志物如Gb3的去除率，除此以外，对治疗将会对疾病进程产生何种更广泛的临床影响并没有建立完全的认识。此举是监管机构鉴于患者临床需要紧迫性和严重性而进行的特殊处理。然而，随着整体罕用药市场日益成熟，这种情况很可能会越来越少见。监管机构已经开始释放信号要开始采取更高标准，2012年FDA要求额外的临床试验以确认Pfizer的氯苯唑酸葡甲胺（tafamidis meglumine）对甲状腺素运载蛋白家族淀粉样多发性神经病变（transthyretin familial amyloid polyneuropathy）的疗效即是明证。随着监管标准日益严格，罕用药生产企业将可能承担更高的开发成本。

 

最后，许多公司过往的运作是基于这样的假设，即罕用药指定和监管部门的批准差不多意味着保证市场准入。但是，医疗保险公司将开始发送信号表明罕用药不受约束获得市场准入的日子可能屈指可数了。鉴于罕用药泛滥，其对医疗保险公司的预算影响不再是可以忽略不计。为了应对预算压力，医疗保险公司已经开始通过订立准入管理协议，或通过威胁除非价格降低否则彻底不报销来限制罕用药的应用。因此，提供有限疗效差异化的罕用药，很可能面临来自医疗保险方的严格审查，Raptor药业的治疗肾病胱氨酸（nephropathic cystinosis）的药物半胱胺重酒石酸氢盐（Procysbi）将可能列入医疗保险巨头UnitedHealth（联合健康集团）医保排除名单的传闻甚嚣尘上就是佐证。

 

欧盟准入环境正变得更具挑战性。例如，英国的NICE一直在评估过去几年Alexion的依库珠单抗（Soliris）价格是否合理，同时最近要求该公司公开相应研发费用以进行进一步审核。随着来自发达国家和新兴市场的新竞争者进入市场，罕用药市场准入可能会越来越有挑战。

 

鉴于这些挑战，罕用药的制造商不能就此止步不前。对于新的和现有的市场竞争者，了解这个市场动态的重要转变是至关重要的。几个关键的战略可以帮助企业定位以驾驭这些挑战，并在日益艰难的环境中取得成功。

 

针对罕用药生产企业的关键战略

 

1.聚焦于临床上有迫切需要、商业上切实可行的罕见病

 

正如在制药行业的其他领域，选对疾病来攻克是关键。但罕用药行业尤其具有挑战性，因为罕见疾病不像其他常见疾病那样众所周知或容易理解。药品制造商必须有能力迅速提升它们的专业知识，从多种罕见病中遴选出最佳机会。

 

尽管对于选择特定疾病的理由可以各有差异，但我们已经确定了投资罕用病治疗方法的选择标准（见表3）。一个常见的主题是，企业应主要着眼于需求显着未满足的疾病，主要针对那些致命的或使人衰竭的疾病。否则，就将难以支持能够收回投资对应的价格水平。重要的一点是，患者必须是能够被诊断出来的，同时及时的干预治疗能够取得有意义的临床疗效。

 

 

 

我们的目标应该是开发能对患者的生活质量和寿命产生实质性影响的药物。这可以通过解决关键症状或减缓潜在的疾病病理进程来实现。显然，可逆转疾病的药物是最理想的，但是在很多情况下这不是必要的，只要相对于其它治疗方法疗效能够有明显改进就足够了。

 

2.致力于一个长期战略

 

在这一领域成功需要专注、奉献和长期的财政投入。这对于大型企业来说尤其如此，因为它们很可能基于一个已经庞大的收益数字上寻求强劲的增长。鉴于罕见疾病患者群体人数较少，企业应为一系列不同疾病开发药物，而不是采取一次性的冒险举动投身这一行业中。

 

规模较小的公司可能倾向于将所有的资源投入到一个单一的产品或疾病。但要在罕用药市场上长期存在，它们需要具备超越第一个产品的战略眼光。总之，对于大型和小型公司都是一样，重点应放在持续的价值创造上。

 

由于缺乏明确的注册路径、相对适中的市场潜力和其他挑战，许多罕见疾病将无法满足生物制药公司通常使用的资金配置标准。因此，要认识到罕见疾病需要通过不同的标准来进行衡量和评估是非常重要的。此外，高级管理人员必须好好认识这种特例，在公司内部成为罕用药的积极推动者。

 

建立基于整体目标上多种产品组合可以帮助降低风险并创造业务协同。例如，公司可以考虑从战略上追求相关的系列疾病，这是一个在过去已经被证明是成功的方法，如Genzyme一开始就专注于酶替代疗法可以治疗的各种疾病。除此之外协同作用还可以通过借助某一技术平台（例如分子伴侣、mRNA、基因疗法）或特定已有产品（例如Soliris）扩展适应症。

 

3．在目标疾病中进行整体投入

 

要创建一个成功的罕见病治疗方法，至关重要的一点是要加强与该疾病各相关方的深厚关联，从病人到医生到医保支付方。对罕见疾病人们往往知之甚少，医生们可能很容易混淆与其他疾病的症状。因此，罕用药生产企业应通过积极投身针对医生、医疗保险公司和病人的教育来有效引领市场。这就需要企业建立一个强大的推广方案，招聘和培训具有专业知识的团队，使他们可以有效地同这些利益相关者进行沟通。因此，关键是投资于一个整体的商业平台，通过这一平台，罕用药公司能成为关键利益相关者的合作伙伴。

 

通过投资和其他措施，企业应该与病人权益团体建立起强大的联盟。从为临床试验招募病人到传播疾病和治疗方式的知识，病人权益团体都可以起到至关重要的作用。同样，与各种慈善基金会合作能帮助疏通从研发到批准的整个过程，因为它们往往是组织良好的、有影响力的、同时积极活跃的团体。

 

鉴于这些疾病的性质与其往往高昂的治疗费用，相较于一般制药公司，罕用药公司通常会针对每个病人提供更多的服务。罕用药企业不只是简单地向处方医生推广药品的疗效，他们往往与病人有更深入的直接联系。他们可能与病人关系密切，知道每个病人的姓名和具体疾病进程现状，与病人定期沟通来确定治疗效果，并提供直接报销方面的支持。这些举动将加强公司与患者之间的关系，并创造一个双赢的局面，这其中公司可以建立起自己的市场，同时也给予患者急需的指导。

 

在某种程度上，罕用药市场的成功给自身带来新的挑战，诸如竞加剧争、更加严苛的监管审查和准入限制。因此，那些渴望在罕用药市场成为领导者或驱动增长的公司必须认识到这些环境的挑战。同时他们必须理解罕用药业务和传统生物医药在关键业务和组织方面的差异。这可以通过关注聚焦于临床上有迫切需要、商业上切实可行的罕见病，致力于一个长期战略，并在罕见疾病的商业平台和患者支持上做整体的投入来实现。遵循这些策略可以帮助企业制定一套差异化的方法发展罕用药并把握市场良机。(生物谷Bioon.com)

 

本文作者Ian Tzeng为L.E.K.咨询波士顿分公司董事合伙人、Ricardo Brau为L.E.K.咨询波士顿分公司高级经理、Helen Chen（陈玮）为L.E.K.咨询上海分公司董事合伙人。如需了解更多详情，请发送电子邮件至lekchina@lek.com与我们联系。