癌症耐药，在很大程度上，限制了作为靶点治疗的激酶抑制剂对癌症治疗的临床有效性。例如，激酶抑制剂vemurafenib, erlotinib 和 crizotinib，分别对有BRAF突变的黑色素瘤，EGFR突变或ALK移位的肺腺癌有临床疗效。大部分患者对此治疗方法有反应，肿瘤缩小或是病情稳定。然而，耐药在6-12月内有不同程度的发生，出现了针对靶点治疗的常见并发症，阻碍了长期治疗的成功性。快速出现的耐药性来源于一小群细胞，它们是先前存在的，本身就耐药的或是可以快速适应药物治疗的一群细胞。这群耐药细胞是如何在肿瘤缩小过程中，应对微环境中的巨大变化的。对此过程的深入了解有助于提高目前靶点抗癌药物的有效性。相关报道发表于4月15日的Nature杂志上。

 

研究人员们首先在老鼠体内建立了异质性肿瘤模型，他们将一小群vemurafenib耐药的人类黑色素瘤细胞（A375R）（ 用TK－GFP-免疫荧光 （TGL）载体标记），这些细胞与未标记的vemurafenib敏感性的细胞混合，并将混合后的细胞（A375/A375R, 99.95/0.05%)打入老鼠。肿瘤长出来后，研究人员们用vemurafenib或者药物溶解剂治疗这些老鼠，并利用生物荧光成像仪(BLI)观察体内耐药细胞的生长情况。他们发现，vemurafenib治疗组与溶解剂对照组相比，混合细胞中的耐药肿瘤细胞数目有明显的增加。同时，vemuragenib对只有敏感性肿瘤细胞组有明显的抑制作用。Vemuragenib和对照治疗组对只有耐药性肿瘤细胞组的细胞生长没有差异。这些实验结果说明，耐药细胞的生长优势不是vemurafenib对癌症或基质细胞的直接作用。研究人员们用类似的方法观察了使用dabrafenib (BRAF 抑制剂)，Crizotinib和erlotinib，发现肿瘤微环境刺激了耐药细胞的生长，浸润和转移。接下来，研究人员发现，RAF和ALK抑制剂治疗的癌症细胞分泌谱的变化，引起了耐药细胞的增殖和迁移，维持了敏感性细胞的存活。利用分析敏感性肿瘤细胞在vemurafenib治疗不同时间后的基因表达的变化，FRA1被发现并证实，RAF抑制剂引起了FRA1 的下调，从而导致了反应性分泌谱。耐药的黑色素瘤对肿瘤微环境反应的原位转录组分析揭示，有几条细胞信号通路被高度激活，尤其是AKT通路。双重抑制RAF和PI3K／AKT／mTOR通路，降低了带有BRAF突变的人类黑色素瘤的耐药细胞的生长，提示这种联合治疗可能是对抗癌症复发的一种方案。

 

因此，针对癌症基因的抑制治疗方法，可以引起敏感性肿瘤细胞分泌谱的大量改变，反而建立了一种有助于耐药性肿瘤细胞扩张的微环境，从而促进了肿瘤耐药生长和转移。但是，药物的联合治疗是一种针对这种情况的可选治疗方案。（来源：生物谷）