T2DM首选药物二甲双胍是如何快速实现降糖功效的

二甲双胍对于糖尿病患者来说再熟悉不过了，它属于口服降糖药的基础药物。主要通过轻度抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ，进而激动腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)来减少肝脏葡萄糖输出。目前国内外权威专家一致建议将二甲双胍作为T2DM药物治疗的首选药物和降糖药物联合治疗中的基础药物。

二甲双胍如何被发现的

二甲双胍最早被发现是在20世纪的山羊豆的成分中，因其富含的胍类成分有降糖作用。在当时主要用作传统治疗糖尿病的植物类药物。自1957年第一次用于治疗T2DM至今历经长期临床实践，因良好的降糖效果及其减轻体重和其他心血管危险因素的特点成为众多糖尿病指南推荐的T2DM一线治疗药物，并在世界各国得到广泛的使用。

二甲双胍降糖的机制

(1)通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)介导降低血糖。AMPK是由催化亚基α和调节亚基β、γ组成的异源三聚体，是细胞能量感受器，在能量受限时对细胞功能起保护作用。当细胞内三磷酸腺苷(ATP)生成和消耗不平衡导致三磷酸腺苷／单磷酸腺苷(AMP／ATP)比率升高时，AMPK可被LKB1／STK11和Ca²⁺／钙调蛋白激酶β(CaMKKβ)等上游激酶激活。研究表明，二磷酸腺苷(ADP)或ADP／ATP比率改变也可与γ亚单位结合，进而调节AMPK。AMPKＫ激活后可抑制细胞合成代谢，促进分解代谢，关闭消耗ATP的信号通路，恢复细胞能量平衡。二甲双胍分子机制研究的突破性进展是在21世纪初，两个独立的研究小组均报导二甲双胍可轻度、特异性抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ，选择性阻断呼吸链复合物Ⅰ的逆向电子流，进而抑制线粒体活性氧簇(ROS)生成。二甲双胍通过轻度、特异性抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ，导致细胞内一过性能量储备降低，激活ＡMPK，从而抑制肝糖输出，降低血糖。AMPK介导二甲双胍降低肝糖输出的可能机制为①通过LKB1／AMPK信号通路降低环单磷酸腺苷(ｃ－Amp)反应要素结合蛋白２(CRTC2)，抑制与糖异生有关的基因表达，降低肝脏葡萄糖输出；②AMPK可增加肝脏去乙酰化酶SirtuinSIRT1)活性下调CRTC2，从而抑制下游糖异生基因转录；③AMPK可通过激活孤儿核受体(SHP)或抑制krüpple样因子15(KLF15)，降低糖异生相关基因的表达水平。因此，二甲双胍通过多种途径减少肝脏糖异生，抑制肝糖输出(图1)。(2)通过肠促胰岛素降低血糖。研究观察到在小鼠中，二甲双胍在不伴有葡萄糖摄入的情况下可升高胰升血糖素样肽－1(GLP－1)水平，但不影响其他肠肽，如酪酪肽(YY)、抑胃肽(GIP)水平。尚未证实二甲双胍可影响二肽基肽酶－4(DPP－4)活性。另外，二甲双胍可通过PPAR－α介导的非依赖AMPK途径，增加胰岛细胞GLP－1受体的基因表达。

                                  图1 二甲双胍降糖机制

二甲双胍的不良反应

１．乳酸酸中毒：二甲双胍的乳酸酸中毒虽然十分罕见，但因其致死性的严重后果成为临床医师最为关注的不良反应之一。目前，国内外大型临床试验和荟萃分析研究均显示，无证据表明二甲双胍有增加乳酸酸中毒的风险。个案报告的乳酸酸中毒病例大多数不符合二甲双胍相关乳酸酸中毒的临床诊断标准，且多由对二甲双胍的禁忌证掌握不严及缺乏剂量调整所致。

２．肾毒性：二甲双胍本身无肾脏毒性，但通常认为该药需以原型经肾脏排泄，如患者肾功能受损，则药物可能在体内蓄积，有增加乳酸酸中毒发生的风险。因此，多数指南建议肾功能受损患者应谨慎用药。

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